Дулоксетин

Механизм

Линезолид – обратимый блокатор моноаминоксидазы (МАО). Дулоксетин (СИОЗСН) повышает синаптический серотонин и норадреналин. Совместный прием – серотониновый синдром (FDA safety alert 2011, описаны летальные случаи).

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

По инструкции AEMPS к дулоксетину линезолид не назначают пациентам на дулоксетине. Сочетание не назначают. Дулоксетин отменяют минимум за 5 дней до старта линезолида. При срочной потребности в антибиотике – ванкомицин, даптомицин или цефтаролин по чувствительности.

Механизм

Двойной риск. Флувоксамин – мощный блокатор фермента CYP1A2, основного пути метаболизма дулоксетина. Концентрация дулоксетина в крови растет в 6 раз. Дополнительно – аддитивная серотонинергическая нагрузка.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

По инструкции AEMPS к дулоксетину сочетание с флувоксамином противопоказано. Сочетание не назначают. При необходимости антидепрессанта выбирают один: дулоксетин при болевом синдроме, флувоксамин при обсессивно-компульсивном расстройстве. Для усиления эффекта добавляют миртазапин.

Механизм

Ципрофлоксацин – мощный блокатор фермента CYP1A2, основного пути метаболизма дулоксетина. Концентрация дулоксетина в крови растет в 6 раз. Появляются тошнота, седация, серотонинергические эффекты.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

По инструкции AEMPS к дулоксетину сочетание с ципрофлоксацином противопоказано: ципрофлоксацин как сильный ингибитор CYP1A2 резко поднимает концентрацию дулоксетина. Альтернатива антибиотика без влияния на CYP1A2 – цефалоспорин, нитрофурантоин или фосфомицин.

Механизм

Аддитивное снижение порога судорог + повышение норадреналина в синапсе (бупропион – ингибитор обратного захвата норадреналина и дофамина, дулоксетин – СИОЗСН). Возможны тахикардия и артериальная гипертензия.

Симптомы

Тахикардия, артериальная гипертензия, тремор, ажитация. Возможны судороги, особенно у пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения.

Тактика

Сочетание возможно для усиления антидепрессивного эффекта при тщательном мониторинге артериального давления и пульса. Дозу бупропиона ограничивают 300 мг, дулоксетина – 60 мг в сутки. При эпилепсии или нарушениях пищевого поведения избегают.

Механизм

Дулоксетин – ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Истощает тромбоцитарный пул серотонина и нарушает первичный гемостаз. На фоне варфарина риск кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта возрастает примерно вдвое.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Сочетание допустимо, если контролировать свертываемость. Международное нормализованное отношение (МНО) проверяют чаще обычного после старта и после отмены дулоксетина, пока значения не стабилизируются. Пациента предупреждают о признаках кровотечения – синяках без травмы, кровоточивости десен, черном стуле, крови в моче. С нестероидными противовоспалительными средствами и ацетилсалициловой кислотой риск растет еще больше, в инструкции дулоксетина на этот случай требуют осторожности.

Механизм

Двойной СИОЗСН – удвоение того же фармакологического эффекта без терапевтической выгоды. Риск серотонинового синдрома, артериальной гипертензии, тахикардии.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

Сочетание не назначают. Выбирают один препарат: венлафаксин при депрессии или генерализованном тревожном расстройстве, дулоксетин при болевом синдроме (диабетическая нейропатия, фибромиалгия). При переключении выдерживают паузу 1 неделю.

Механизм

Миртазапин + СИОЗСН – аугментация при резистентной депрессии (тактика «California rocket fuel»). Серотониновый синдром редок, но возможен при высоких дозах.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

Сочетание возможно для усиления антидепрессивного эффекта. Дозы держат на минимуме: миртазапин 15–30 мг, дулоксетин 30–60 мг в сутки. Контроль артериального давления, пульса и психического статуса в первые недели.

Механизм

СИОЗС (сертралин) + СИОЗСН (дулоксетин) – аддитивная серотонинергическая нагрузка, риск серотонинового синдрома без терапевтического обоснования.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

Сочетание не назначают. При переключении одного антидепрессанта на другой выдерживают паузу 1 неделю. Для усиления антидепрессивного эффекта – миртазапин или агомелатин.

Механизм

Флуоксетин – мощный блокатор фермента CYP2D6, дулоксетин минорно метаболизируется через CYP2D6. Аддитивная серотонинергическая нагрузка при двойном СИОЗС/СИОЗСН-приеме.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

Сочетание не назначают. При переключении с флуоксетина на дулоксетин выдерживают паузу 5 недель (из-за норфлуоксетина); с дулоксетина на флуоксетин – 1 неделя.

Механизм

СИОЗС + СИОЗСН – серотонинергическая нагрузка повышается, риск серотонинового синдрома. Дулоксетин также удлиняет QT в высоких дозах, эффект суммируется с QT-эффектом циталопрама.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

Сочетание не назначают. При переключении одного антидепрессанта на другой выдерживают паузу 2 недели. Альтернатива монотерапии – миртазапин или агомелатин.

Механизм

СИОЗС + СИОЗСН – серотонинергическая нагрузка повышается, риск серотонинового синдрома. Сочетание без терапевтического обоснования.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

Сочетание не назначают. При переключении одного антидепрессанта на другой выдерживают паузу 1 неделю. Для усиления антидепрессивного эффекта – миртазапин или агомелатин.

Механизм

Аддитивная депрессия ЦНС. Дулоксетин – слабый блокатор CYP2D6, без влияния на CYP3A4 – фармакокинетического взаимодействия с алпразоламом нет.

Симптомы

Седация, утомляемость, замедленные реакции, нарушение координации. У пожилых – риск падений и переломов. При вождении и работе с механизмами риск аварии.

Тактика

При старте сочетания алпразолам начинают с минимальной дозы. У пациентов с тревожным расстройством и хронической болью (нейропатия, фибромиалгия) комбинация оправдана, но при длительной терапии оценивают возможность отмены бензодиазепина за счет КПТ. У пожилых сочетание избегают – риск падений.

Механизм

Дулоксетин выводится через ферменты CYP1A2 и CYP2D6 (инструкция дулоксетина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). Амиодарон и его метаболит дезэтиламиодарон тормозят оба фермента (инструкция амиодарона), поэтому концентрация дулоксетина может расти. Сильным ингибитором CYP1A2 амиодарон не назван: противопоказание в инструкции дулоксетина касается только флувоксамина, ципрофлоксацина и эноксацина (инструкция дулоксетина). Интервал QT дулоксетин не удлиняет даже в дозах, в 2,7–3,3 раза выше максимальной (инструкция дулоксетина FDA).

Симптомы

Сочетание может усиливать обычные побочные эффекты дулоксетина: тошноту, головную боль, сухость во рту, сонливость, головокружение (инструкция дулоксетина). Дулоксетин может повышать артериальное давление, вплоть до гипертонического криза у пациентов с исходной гипертензией (инструкция дулоксетина). При передозировке дулоксетина описаны сонливость, судороги, рвота, тахикардия, серотониновый синдром и кома (инструкция дулоксетина).

Тактика

Сочетание допустимо под наблюдением: инструкция дулоксетина требует осторожности, когда его назначают с препаратами, которые мешают его метаболизму (инструкция дулоксетина). У пациентов с заболеваниями сердца давление контролируют, особенно в первый месяц лечения дулоксетином, а при стойком повышении давления снижают дозу дулоксетина или постепенно его отменяют (инструкция дулоксетина). Взаимодействия амиодарона могут проявляться еще несколько месяцев после его отмены (инструкция амиодарона).

Механизм

У сочетания две линии. Кинетика: дулоксетин умеренно тормозит фермент CYP2D6, один из главных путей переработки амитриптилина в печени (инструкции обоих препаратов). С другим трициклическим антидепрессантом, дезипрамином, дулоксетин увеличивал площадь под кривой «концентрация – время» втрое (инструкция дулоксетина). Серотонин: оба препарата тормозят обратный захват серотонина и норадреналина, и сочетание повышает риск серотонинового синдрома (инструкции обоих препаратов).

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, галлюцинации, кома, тахикардия, скачки давления, повышение температуры, гиперрефлексия, нарушение координации, тошнота, рвота, понос. В тяжелой форме он напоминает злокачественный нейролептический синдром с лихорадкой и мышечной ригидностью (инструкция дулоксетина). Признаки избытка амитриптилина: сонливость, сухость во рту, запор, задержка мочи, учащенное сердцебиение, головокружение при вставании, при высокой концентрации аритмии и удлинение интервала QT (инструкция амитриптилина).

Тактика

Сочетание назначают с осторожностью (инструкции обоих препаратов). Признаки серотонинового синдрома отслеживают в начале лечения и после каждого повышения дозы. Инструкции обоих препаратов, утвержденные Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), требуют при появлении синдрома сразу отменить оба препарата и начать симптоматическое лечение. Концентрацию амитриптилина в плазме может понадобиться контролировать, а его дозу снизить (инструкция дулоксетина FDA). Давление измеряют до старта дулоксетина и периодически на фоне лечения, а при неконтролируемой гипертензии дулоксетин не начинают (инструкции дулоксетина). Амитриптилин с осторожностью назначают при выраженной брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT, а нарушения калия и магния повышают риск аритмий (инструкция амитриптилина).

Механизм

Дулоксетин (СИОЗСН) умеренно нарушает первичный гемостаз через подавление обратного захвата серотонина тромбоцитами. Аддитивно с апиксабаном повышает риск гастроинтестинальных кровотечений.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.

Тактика

Сочетание допустимо. У пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе – пантопразол 20 мг в сутки. При длительной терапии альтернатива антидепрессанта без влияния на агрегацию – миртазапин, агомелатин.

Механизм

Дулоксетин тормозит обратный захват серотонина и норадреналина. Тромбоциты выделяют серотонин, когда останавливают кровотечение, поэтому такие антидепрессанты повышают риск кровотечений, в том числе из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Аспирин необратимо блокирует тромбоцитарную циклооксигеназу и повреждает слизистую желудка. По инструкции дулоксетина, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), аспирин может усилить риск кровотечения на фоне дулоксетина.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное кровотечение.

Тактика

Сочетание допустимо с осторожностью: инструкции дулоксетина в Испании и Европейском союзе требуют осторожности у пациентов, которые принимают препараты, влияющие на функцию тромбоцитов, и прямо называют аспирин. Управление по контролю качества лекарств США (FDA) требует предупреждать пациента о повышенном риске кровотечения при сочетании дулоксетина с аспирином (инструкция дулоксетина FDA). Пациенту заранее объясняют признаки кровотечения: синяки без травмы, носовые кровотечения, черный стул, рвота с кровью. При черном стуле, рвоте с кровью или другом признаке желудочного кровотечения аспирин прекращают и сразу идут к врачу (инструкция аспирина 100 мг).

Механизм

Инструкции метронидазола и дулоксетина друг друга не называют, ни испанские, ни утвержденные Управлением по контролю качества лекарств США (FDA). Кинетического пути в документах нет: дулоксетин выводится через ферменты CYP1A2 и CYP2D6 (инструкция дулоксетина), не тормозит CYP2C9 и CYP3A (инструкция дулоксетина FDA), а в инструкции метронидазола значатся взаимодействия с варфарином, литием, циклоспорином, фенитоином, 5-фторурацилом и бусульфаном, но не с антидепрессантами; выведение самого метронидазола замедляют ингибиторы микросомальных ферментов печени вроде циметидина (инструкция метронидазола FDA), к которым дулоксетин не относится. Серотонинергического действия у метронидазола в документах нет, а предупреждение инструкции метронидазола об удлинении интервала QT с удлиняющими QT препаратами к дулоксетину не относится: по инструкции дулоксетина, одобренной Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA), скорректированный интервал QT у пациентов, принимающих дулоксетин, не отличался от плацебо, а по инструкции дулоксетина FDA удлинения QT не нашли даже при дозах выше максимальной. Единственное пересечение – печень: дулоксетин вызывал тяжелое повышение печеночных ферментов, гепатит и желтуху, и по его инструкции нужна осторожность с другими препаратами, которые связаны с поражением печени (инструкция дулоксетина EMA), а в инструкции метронидазола среди нежелательных реакций значатся рост ферментов, холестатический или смешанный гепатит, повреждение гепатоцитов и случаи печеночной недостаточности, а при синдроме Коккейна – быстрая, иногда смертельная гепатотоксичность.

Симптомы

Специфических симптомов взаимодействия в документах нет. Наблюдают за признаками поражения печени, которые есть в инструкциях для каждого препарата по отдельности: боль в животе, увеличение печени, рост трансаминаз, желтуха (инструкция дулоксетина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA, и инструкция дулоксетина, одобренная Европейским агентством по лекарственным средствам, EMA), повышение печеночных ферментов и гепатит с желтухой (инструкция метронидазола, раздел 4.8). При синдроме Коккейна печеночная недостаточность на метронидазоле развивалась уже через 2 дня после начала лечения (инструкция метронидазола FDA).

Тактика

По документам ни один из препаратов не требует коррекции дозы из-за другого: в инструкциях метронидазола и дулоксетина пары нет, как и кинетического взаимодействия. Единственное указание касается печени: дулоксетин применяют с осторожностью у пациентов, которые получают другие препараты, связанные с поражением печени (инструкция дулоксетина, одобренная Европейским агентством по лекарственным средствам, EMA), а метронидазол к таким препаратам относит его собственная инструкция (раздел 4.8). Поэтому во время совместного курса наблюдают за признаками поражения печени, и при желтухе или других признаках клинически значимого нарушения функции печени дулоксетин отменяют и не возобновляют, пока не найдут другую причину (инструкция дулоксетина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). При синдроме Коккейна метронидазол противопоказан (инструкция метронидазола FDA); по испанской инструкции метронидазола его назначают только когда польза превышает риск и нет альтернативы, с печеночными пробами перед началом, во время и после лечения и с отменой при заметном росте показателей. Дулоксетин противопоказан при заболевании печени с печеночной недостаточностью (инструкция дулоксетина EMA), и это ограничение действует независимо от метронидазола. Электрокардиограмма из-за сочетания не нужна: по своим инструкциям дулоксетин интервал QT не удлиняет.

Механизм

Дулоксетин – ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Трамадол тоже тормозит обратный захват серотонина и норадреналина, поэтому вместе они усиливают серотонинергическое действие и повышают риск серотонинового синдрома. Трамадол снижает судорожный порог, и на фоне СИОЗСН этот риск растет (инструкция трамадола). Есть и кинетика: дулоксетин умеренно тормозит фермент CYP2D6 (инструкция дулоксетина), а через него трамадол превращается в метаболит, который дает основное обезболивание. Активного метаболита становится меньше, а самого трамадола в крови больше. Так это описывает инструкция трамадола, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA).

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, скачки артериального давления, лихорадка. Со стороны кишечника: тошнота, рвота, понос. На фоне сочетания возможны судороги. Если активного метаболита трамадола образуется меньше, обезболивание оказывается слабее ожидаемого.

Тактика

Сочетание назначают, если оно клинически оправдано (инструкции обоих препаратов). Пациенту с депрессией инструкция трамадола, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), советует сначала рассмотреть неопиоидный анальгетик. Суточную дозу трамадола держат не выше 400 мг: выше нее растет риск судорог. При эпилепсии, которую не удается контролировать, трамадол противопоказан, а при контролируемой его назначают, только если без него не обойтись (инструкция трамадола). В начале совместного приема и после каждого повышения дозы следят за признаками серотонинового синдрома. При их появлении трамадол и дулоксетин сразу отменяют и начинают симптоматическое лечение (инструкции FDA обоих препаратов). Артериальное давление измеряют до старта дулоксетина и периодически на фоне лечения, а при неконтролируемой гипертензии дулоксетин не начинают (инструкции дулоксетина). Если дулоксетин отменяют, а трамадол остается, активного метаболита становится больше: дозу трамадола рассматривают снизить и следят за сонливостью и дыханием (инструкция трамадола FDA).