Оксазолидиноновый антибиотик
АТХ-код: J01XX08 (J01XX08)
Торговые названия
Зивокс, Линезолид, Линелид, Линезолид Каби, Линезолидин, Зеникс, Амизолид
Связывается с 23S рРНК 50S-субъединицы и блокирует образование инициаторного комплекса синтеза белка. Активен против полирезистентных грамположительных возбудителей (MRSA, VRE). Обратимо ингибирует МАО – риск серотонинового синдрома с и опиоидами.
Первая линия
Линезолид – один из двух основных вариантов терапии VRE-инфекций наряду с даптомицином. 2022 рекомендует линезолид при бактериемии и инфекциях мочевых путей, вызванных VRE-E. faecium. При эндокардите предпочтительнее даптомицин в высокой дозе с цефтаролином. Препарат активен против обоих типов гена устойчивости (vanA и vanB), оральная биодоступность 100 % упрощает ступенчатую терапию.
Первая линия
Линезолид входит в схему первой линии (BPaL/BPaLM) лечения МЛУ-ТБ по 2022: бедаквилин + претоманид + линезолид +/- моксифлоксацин курсом 6 месяцев. Это сокращение длительности с 18-24 до 6 месяцев – важный сдвиг в терапии МЛУ-ТБ. Доза линезолида начинается с 600 мг в сутки и при гематологической токсичности уменьшается до 300 мг или прерывается.
Терапию назначают и контролируют фтизиатры. Полинейропатия и оптическая нейропатия – дозо- и время-зависимые ограничители длительности приема.
Минздрав РФ включил линезолид в КР «Туберкулез у взрослых» (ID 16, 2022) как препарат группы A в схемах терапии МЛУ-ТБ.
Первая линия
Линезолид – одна из первой линии терапии тяжелых MRSA-инфекций кожи и мягких тканей наряду с ванкомицином. 2011 включает линезолид в схемы для пациентов с глубокими абсцессами, некротизирующим целлюлитом и инфицированными пролежнями. Преимущество – 100 % биодоступность при пероральном приеме, что позволяет рано переключиться со внутривенного на пероральный путь. Кокрейновский обзор 2016 года показал сопоставимую клиническую эффективность с ванкомицином и более высокую частоту микробиологического излечения.
Длительность терапии не превышает 28 дней без мониторинга гематологических показателей. У пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется, при печеночной недостаточности тяжелой степени препарат применяют с осторожностью.
Источники
Препарат продвигают для этих целей вне международных руководств. Каждый пункт ниже разбираем с опорой на AEMPS, FDA, EMA, Cochrane и крупные RCT.
Не рекомендуют
При неосложненных MSSA-инфекциях кожи у амбулаторных пациентов линезолид не назначают. Дорогостоящий резервный антибиотик с высокой частотой побочных эффектов (миелосупрессия, нейропатия) применяют только при устойчивости к препаратам первой линии или их непереносимости. Назначение линезолида при простом фурункуле или легком целлюлите – пример нерациональной антибиотикотерапии, повышает риск селекции линезолид-резистентных штаммов.
Найдено 22 пары. Сортировка от критических к минимальным.
Механизм
Амитриптилин – трициклический антидепрессант, блокирует обратный захват серотонина и норадреналина. Линезолид обратимо ингибирует моноаминоксидазу. Совместное действие резко повышает уровень моноаминов в синапсах – риск серотонинового синдрома и гипертонического криза.
Симптомы
Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, расширение зрачков. Вегетативные проявления: профузная потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка выше 38,5 °C. В тяжелых случаях развиваются судороги, рабдомиолиз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, летальный исход. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.
Тактика
Сочетание не назначают. Амитриптилин отменяют за 1–2 недели до старта линезолида. Если линезолид необходим срочно, выбирают другой антидепрессант для пациента: миансерин или агомелатин без выраженного серотонинергического профиля. Альтернатива антибиотика – ванкомицин, даптомицин.
Механизм
Бупропион ингибирует обратный захват дофамина и норадреналина. Линезолид обратимо блокирует моноаминоксидазу. Сочетание повышает уровень моноаминов – риск гипертонического криза и судорожного синдрома (бупропион сам по себе снижает порог судорог).
Симптомы
Артериальная гипертензия, тахикардия, тремор, ажитация, головная боль. Возможны судороги, особенно у пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения. Реже – серотониновый синдром при добавлении других серотонинергиков.
Тактика
Сочетание не назначают. Бупропион отменяют за 14 дней до старта линезолида. На время антибиотика как замена для отказа от курения – никотинзаместительная терапия или варениклин. Альтернатива антибиотика – ванкомицин, даптомицин.
Механизм
Венлафаксин – ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (). Линезолид обратимо блокирует моноаминоксидазу. Совместное действие повышает серотонин и норадреналин в синапсах – риск серотонинового синдрома.
Симптомы
Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, расширение зрачков. Вегетативные проявления: профузная потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка выше 38,5 °C. В тяжелых случаях развиваются судороги, рабдомиолиз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, летальный исход. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.
Тактика
Сочетание не назначают. Венлафаксин отменяют минимум за 1 неделю до линезолида. При острой потребности в антибиотике – ванкомицин или даптомицин. После окончания курса линезолида возобновить венлафаксин можно через 24 часа.
Механизм
Линезолид – обратимый ингибитор моноаминоксидазы (МАО) с антибактериальной активностью. Метиленовый синий внутривенно – обратимый ингибитор моноаминоксидазы типа А. Два ингибитора МАО одновременно – риск гипертонического криза и серотонинового синдрома даже без .
Симптомы
Гипертонический криз, тахикардия, тяжелая головная боль, лихорадка, ажитация, спутанность сознания. При наличии серотонинергиков в схеме (, , ТЦА, трамадол) развивается полноценный серотониновый синдром с миоклонусом, гиперрефлексией, рабдомиолизом.
Тактика
Сочетание избегают. При экстренной потребности в метиленовом синем у пациента на линезолиде – по жизненным показаниям с реанимационным мониторингом артериального давления, пульса, температуры. После применения линезолид при возможности приостановить, оба препарата отменить при первых признаках гипертонического криза.
Механизм
Миртазапин – антидепрессант, повышает выброс серотонина через блокаду пресинаптических α2-адренорецепторов. Линезолид обратимо ингибирует моноаминоксидазу. Совместное действие умножает серотонинергическую активность.
Симптомы
Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, расширение зрачков. Вегетативные проявления: профузная потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка выше 38,5 °C. В тяжелых случаях развиваются судороги, рабдомиолиз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, летальный исход. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.
Тактика
Сочетание не назначают. Миртазапин отменяют минимум за 2 недели до линезолида. Альтернатива антидепрессанта на период антибиотикотерапии – тразодон в малых дозах для сна (с осторожностью). Альтернатива антибиотика – ванкомицин, даптомицин.
Механизм
Линезолид – обратимый МАО ингибитор. С петидином – серотониновый синдром.
Симптомы
Гипертермия, миоклонус.
Тактика
Комбинация противопоказана.
Механизм
Линезолид – антибиотик группы оксазолидинонов, при этом обратимо блокирует фермент моноаминоксидазу (МАО). Сертралин (селективный ингибитор обратного захвата серотонина, ) повышает концентрацию серотонина в синапсе. Совместное действие резко увеличивает серотонинергическую передачу. Управление по контролю качества лекарств США () включило предупреждение в черной рамке.
Симптомы
Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, расширение зрачков. Вегетативные проявления: профузная потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка выше 38,5 °C. В тяжелых случаях развиваются судороги, рабдомиолиз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, летальный исход. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.
Тактика
Сочетание не назначают. Сертралин отменяют минимум за 2 недели до старта линезолида (период вымывания). При необходимости срочного антибиотика выбирают альтернативу: ванкомицин, даптомицин или цефтаролин по чувствительности. При уже начавшемся серотониновом синдроме оба препарата немедленно отменяют, назначают ципрогептадин и подключают интенсивную терапию.
Источники
Механизм
Трамадол – опиоид со свойствами ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина. Линезолид обратимо блокирует моноаминоксидазу. Сочетание дает резкий подъем серотонина в синапсах – риск серотонинового синдрома.
Симптомы
Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, расширение зрачков. Вегетативные проявления: профузная потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка выше 38,5 °C. В тяжелых случаях развиваются судороги, рабдомиолиз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, летальный исход. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.
Тактика
Сочетание не назначают. Трамадол отменяют за 24–72 часа до старта линезолида. Для обезболивания выбирают парацетамол, нестероидные противовоспалительные (если нет противопоказаний) или морфин/оксикодон – чистые опиоидные агонисты без серотонинергического действия.
Механизм
Кумулятивное МАО-ингибирование (транилципромин необратимый + линезолид обратимый). Тяжелый серотониновый синдром при тираминовой нагрузке.
Симптомы
Гипертонический криз, гипертермия.
Тактика
Комбинация противопоказана.
Механизм
Линезолид – обратимый МАО-ингибитор. Совместный прием с фенелзином дает кумулятивное ингибирование МАО и фатальный серотониновый синдром при тираминовой нагрузке.
Симптомы
Гипертонический криз, гипертермия, миоклонус.
Тактика
Комбинация противопоказана. Альтернативный антибиотик – ванкомицин или даптомицин для MRSA.
Механизм
Флуоксетин () повышает серотонин в синапсах. Линезолид обратимо ингибирует моноаминоксидазу. Особенность пары: активный метаболит флуоксетина (норфлуоксетин) сохраняется в организме до 5 недель – серотонинергический эффект тянется долго после отмены.
Симптомы
Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, расширение зрачков. Вегетативные проявления: профузная потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка выше 38,5 °C. В тяжелых случаях развиваются судороги, рабдомиолиз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, летальный исход. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.
Тактика
Сочетание не назначают. Флуоксетин отменяют минимум за 5 недель до планового старта линезолида. При острой необходимости антибиотика – ванкомицин, даптомицин. Если линезолид все же назначен, пациента наблюдают на признаки серотонинового синдрома весь период плюс 5 недель после отмены флуоксетина.
Механизм
Циталопрам () повышает синаптический серотонин. Линезолид обратимо блокирует моноаминоксидазу. Совместный прием резко усиливает серотонинергическую передачу. содержит предупреждение в черной рамке.
Симптомы
Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, расширение зрачков. Вегетативные проявления: профузная потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка выше 38,5 °C. В тяжелых случаях развиваются судороги, рабдомиолиз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, летальный исход. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.
Тактика
Сочетание не назначают. Циталопрам отменяют минимум за 2 недели до линезолида. Альтернатива антибиотика – ванкомицин, даптомицин, цефтаролин по чувствительности.
Механизм
Эсциталопрам () повышает синаптический серотонин. Линезолид обратимо блокирует моноаминоксидазу. Совместный прием резко усиливает серотонинергическую передачу. включило сочетание в предупреждение в черной рамке для всех СИОЗС.
Симптомы
Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, расширение зрачков. Вегетативные проявления: профузная потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка выше 38,5 °C. В тяжелых случаях развиваются судороги, рабдомиолиз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, летальный исход. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.
Тактика
Сочетание не назначают. Эсциталопрам отменяют минимум за 2 недели до старта линезолида. При срочной потребности в антибиотике – ванкомицин, даптомицин или цефтаролин по чувствительности.
Механизм
Линезолид – обратимый ингибитор моноаминоксидазы (МАО). Декстрометорфан – слабый ингибитор обратного захвата серотонина и сигма-1-агонист. Сочетание дает накопление серотонина в синаптической щели и развитие серотонинового синдрома.
Симптомы
В течение часов после совместного приема: ажитация, спутанность сознания, тахикардия, гипертензия, гипертермия, тремор, миоклонус, гиперрефлексия. В тяжелых случаях – судороги, кома, рабдомиолиз.
Тактика
На время курса линезолида (обычно 7–14 дней) от декстрометорфана отказываются. Альтернативные противокашлевые – гвайфенезин или мед при ночном кашле. Если декстрометорфан уже принят – линезолид отменяют, через 24 часа симптомы серотонинового синдрома регрессируют.
Механизм
Линезолид – обратимый блокатор моноаминоксидазы (МАО). Дулоксетин () повышает синаптический серотонин и норадреналин. Совместный прием – серотониновый синдром ( safety alert 2011, описаны летальные случаи).
Симптомы
Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.
Тактика
Сочетание не назначают. Дулоксетин отменяют минимум за 5 дней до старта линезолида. При срочной потребности в антибиотике – ванкомицин, даптомицин или цефтаролин по чувствительности.
Механизм
Линезолид – обратимый блокатор моноаминоксидазы (МАО). Флувоксамин () повышает синаптический серотонин. Совместный прием – серотониновый синдром, описаны летальные случаи ( safety alert).
Симптомы
Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, лихорадка.
Тактика
Сочетание не назначают. Флувоксамин отменяют минимум за 2 недели до старта линезолида. При срочной потребности в антибиотике – ванкомицин, даптомицин или цефтаролин по чувствительности.
Механизм
Линезолид слабо удлиняет интервал QT, аддитивно с амиодароном. Клинически значимая аритмия редкая, но риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии и брадикардии.
Симптомы
Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В редких случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.
Тактика
При коротком курсе линезолида (10–14 дней) контролируют ЭКГ до и через неделю после старта. Калий и магний поддерживают в верхней половине нормального диапазона. При фибрилляции предсердий с эпизодами желудочковых аритмий в анамнезе альтернатива – ванкомицин или даптомицин.
Механизм
Линезолид – обратимый блокатор моноаминоксидазы. Может потенцировать симпатомиметические эффекты тираминсодержащих продуктов, но на амлодипин эффект слабый.
Симптомы
Снижение артериального давления, головокружение при вставании, утомляемость. У пожилых – риск падений.
Тактика
Сочетание допустимо при коротком курсе линезолида с контролем артериального давления. У пациентов с гиповолемией или после первой дозы – повышенный риск ортостатической гипотензии. Главный риск линезолида в сочетаниях – серотониновый синдром с / (см. отдельные пары).
Механизм
Линезолид связан с рабдомиолизом в сочетании со статинами (редкие постмаркетинговые случаи, механизм окончательно не установлен).
Симптомы
Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. Симптомы появляются обычно через 2–6 недель после старта сочетания.
Тактика
При коротком курсе линезолида (10–14 дней) специальной коррекции не требуется. У пациентов с факторами риска миопатии – контроль креатинкиназы перед стартом и при появлении мышечных жалоб. При тяжелых грамположительных инфекциях у пациентов на статинах – альтернатива антибиотика (даптомицин с собственным риском миопатии, ванкомицин, цефтаролин).
Механизм
Линезолид – обратимый блокатор моноаминоксидазы. Адренергическую сигнализацию напрямую не блокирует, но может потенцировать гипотензивный эффект бета-блокатора у пациентов с гиповолемией или при первой дозе.
Симптомы
Снижение артериального давления, головокружение при вставании, утомляемость. У пожилых – риск падений. При сочетании с дополнительными антигипертензивными – брадикардия (пульс ниже 60 в минуту).
Тактика
Сочетание допустимо при коротком курсе линезолида (10–14 дней) с контролем артериального давления и пульса в первые 3 дня. Главный риск линезолида в сочетаниях – серотониновый синдром с / (см. соответствующие пары).
Механизм
Прямого фармакокинетического взаимодействия нет. Слабая аддитивная депрессия и гематологическая токсичность: миелосупрессия от линезолида плюс редкая агранулоцитоз- и тромбоцитопения-индуцирующая активность карбамазепина.
Симптомы
Утомляемость, спутанность сознания, частые инфекции (от лейкопении), кровоточивость (от тромбоцитопении). Симптомы развиваются при курсе линезолида более 14 дней.
Тактика
При коротком курсе линезолида (10–14 дней) у пациентов на стабильной дозе карбамазепина коррекция не требуется. Общий анализ крови контролируют через неделю и при окончании курса. При длительной терапии линезолидом (более 14 дней) – еженедельный общий анализ крови. Альтернатива антибиотика при необходимости – ванкомицин (без миелосупрессии).
Механизм
Линезолид – обратимый блокатор моноаминооксидазы (МАО), что может слабо потенцировать опиоидную депрессию . Прямого серотонинового синдрома морфин не вызывает (минимальный серотонинергический эффект).
Симптомы
Седация, утомляемость, замедленные реакции, нарушение координации. У пожилых – риск падений и переломов. При вождении и работе с механизмами риск аварии. Возможно усиление седации и снижение частоты дыхания.
Тактика
При сочетании дозу морфина не повышают до окончания курса линезолида (10–14 дней). У пациентов на стабильной поддерживающей дозе морфина (хроническая боль, паллиативный уход) корректировки обычно не требуется. При появлении выраженной седации или брадипноэ дозу морфина снижают на 25%. Если возможна замена опиоида – фентанил или гидроморфон (без серотонинергического риска).
Откроется чекер. Первым добавлен этот препарат – дальше выберите второй из вашей схемы.
Прямые ссылки на инструкции от регуляторов. Открываются в новой вкладке.
Boxed warning – внимание
FDA добавила предупреждение о серотониновом синдроме при сочетании линезолида с серотонинергическими препаратами. Линезолид – обратимый неселективный ингибитор МАО, и сопутствующий прием СИОЗС/ИОЗСН повышает риск жизнеугрожающего серотонинового синдрома. До начала терапии серотонинергические препараты отменяют (СИОЗС – минимум за 2 недели, флуоксетин – за 5 недель) или применяют линезолид только по жизненным показаниям при тщательном мониторинге. Серотонинергические препараты не возобновляют ранее 24 часов после последней дозы линезолида.
Категория C по FDA. В исследованиях на животных при дозах, кратно превышающих клинические, наблюдали эмбриотоксичность. Данных у человека мало. При беременности линезолид применяют только при тяжелых инфекциях, когда альтернатив нет и польза для матери превосходит риск для плода. Решение принимают совместно с инфекционистом и акушером-гинекологом.
Линезолид проникает в грудное молоко. На время курса грудное вскармливание прерывают, у ребенка наблюдают за признаками миелосупрессии при возможном эпизодическом контакте.
Это справочные данные для информирования, не клиническое решение. Назначения и отмены кормления обсудите с лечащим врачом или IBCLC-консультантом.
Линезолид рассматривают для следующих показаний с разной доказательностью: Тяжелая MRSA-инфекция кожи и мягких тканей (уровень доказательности A), Лекарственно-устойчивый туберкулез (уровень доказательности A), Инфекция, вызванная ванкомицин-резистентными энтерококками (уровень доказательности A). Полную матрицу показаний с дозировками и источниками смотрите на этой странице выше.
Частые побочные эффекты Линезолид (≥ 1 из 100): Диарея, тошнота, головная боль, Извращение вкуса, Кандидоз слизистых, Транзиторное повышение печеночных трансаминаз. Полный перечень с редкими и серьезными реакциями смотрите в разделе «Безопасность».
FDA-категория C. Категория C по FDA. В исследованиях на животных при дозах, кратно превышающих клинические, наблюдали эмбриотоксичность. Данных у человека мало. При беременности линезолид применяют только при тяжелых инфекциях, когда альтернатив нет и польза для матери превосходит риск для плода. Решение принимают совместно с инфекционистом и акушером-гинекологом.
Линезолид проникает в грудное молоко. На время курса грудное вскармливание прерывают, у ребенка наблюдают за признаками миелосупрессии при возможном эпизодическом контакте.
Линезолид противопоказан при следующих состояниях: Гиперчувствительность к линезолиду; Совместный прием с ингибиторами МАО или прием МАО-ингибиторов в течение 2 недель до начала терапии; Неконтролируемая артериальная гипертензия; Феохромоцитома, карциноидный синдром, тиреотоксикоз; Совместный прием с серотонинергическими препаратами (СИОЗС, ИОЗСН, трициклические антидепрессанты, триптаны, петидин) без обоснованной необходимости и без мониторинга. Полный список в разделе «Безопасность».
FDA добавила предупреждение о серотониновом синдроме при сочетании линезолида с серотонинергическими препаратами. Линезолид – обратимый неселективный ингибитор МАО, и сопутствующий прием СИОЗС/ИОЗСН повышает риск жизнеугрожающего серотонинового синдрома. До начала терапии серотонинергические препараты отменяют (СИОЗС – минимум за 2 недели, флуоксетин – за 5 недель) или применяют линезолид только по жизненным показаниям при тщательном мониторинге. Серотонинергические препараты не возобновляют ранее 24 часов после последней дозы линезолида.
препарат резерва, при инфекциях, чувствительных к бета-лактамам или цефалексину, применять не следует. Селекция линезолид-резистентных VRE и MRSA уже зарегистрирована.
периферическая и особенно оптическая нейропатия часто необратимая. При появлении нарушений зрения или чувствительности препарат отменяют немедленно.
линезолид – обратимый неселективный ИМАО, тирамин-богатая диета у пациентов с гипертонической болезнью повышает риск гипертонического криза.