Миртазапин

Механизм

Миртазапин – антидепрессант, повышает выброс серотонина через блокаду пресинаптических α2-адренорецепторов. Линезолид обратимо ингибирует моноаминоксидазу. Совместное действие умножает серотонинергическую активность.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, расширение зрачков. Вегетативные проявления: профузная потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка выше 38,5 °C. В тяжелых случаях развиваются судороги, рабдомиолиз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, летальный исход. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

Сочетание не назначают. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) противопоказывает миртазапин вместе с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), включая линезолид. Запрет действует и 14 дней после их отмены. Плановый курс линезолида начинают примерно через 2 недели после последней дозы миртазапина, такой срок стоит в ficha técnica миртазапина. Если линезолид нужен срочно, миртазапин отменяют до первой дозы антибиотика и весь курс следят за признаками серотонинового синдрома. Миртазапин возобновляют не раньше чем через 14 дней после последней дозы линезолида. Тразодон на время курса не подходит: FDA в инструкции к тразодону тоже противопоказывает сочетание с линезолидом. Из антибиотиков против грамположительной флоры выбирают ванкомицин или даптомицин, они на МАО не действуют.

Механизм

Метиленовый синий (метилтиониния хлорид) тормозит фермент моноаминоксидазу (МАО). Инструкция миртазапина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), прямо относит внутривенный метиленовый синий к ингибиторам МАО, а инструкция метиленового синего FDA со ссылкой на литературу называет его сильным обратимым ингибитором этого фермента. Миртазапин блокирует пресинаптические альфа-2-адренорецепторы и усиливает норадреналиновую и серотониновую передачу в мозге (инструкция миртазапина). Вместе они могут вызвать тяжелый, иногда смертельный серотониновый синдром (инструкции метиленового синего). Сообщений о таком взаимодействии при других путях введения метиленового синего, например в таблетках или при местном введении в ткани, нет (инструкция миртазапина FDA).

Симптомы

Серотониновый синдром. Изменения психики: возбуждение, галлюцинации, делирий, кома. Вегетативные проявления: тахикардия, скачки давления, головокружение, потливость, покраснение кожи, жар. Нервно-мышечные: дрожь, ригидность, миоклонии, повышенные рефлексы, нарушение координации. Возможны судороги, тошнота, рвота, понос. Часть описанных случаев закончилась смертью (инструкция метиленового синего, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA).

Тактика

Сочетание противопоказано: инструкция миртазапина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), запрещает миртазапин пациентам, которые получают ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), включая внутривенный метиленовый синий, или получали их в последние 14 дней. Инструкции метиленового синего, утвержденные Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) и FDA, называют миртазапин среди препаратов, с которыми метиленовый синий следует избегать. Если пациенту на миртазапине нужен метиленовый синий, миртазапин отменяют до его введения (инструкция миртазапина FDA). Когда без метиленового синего обойтись нельзя, его вводят в наименьшей возможной дозе и 4 часа наблюдают за состоянием нервной системы (инструкции метиленового синего). Во время и после введения контролируют электрокардиограмму (ЭКГ) и давление (инструкция метиленового синего, EMA). При признаках серотонинового синдрома метиленовый синий и миртазапин отменяют и начинают поддерживающее лечение (инструкции обоих препаратов, FDA). Миртазапин возобновляют не раньше чем через 14 дней после последней дозы метиленового синего (инструкция миртазапина FDA).

Механизм

Миртазапин – антидепрессант с двойным механизмом (α2-блокада + 5-HT2 блокада). Сочетание с фенелзином дает серотониновый синдром.

Симптомы

Гипертермия, миоклонус, тахикардия.

Тактика

Комбинация противопоказана. 2-недельный washout.

Механизм

Оба препарата угнетают центральную нервную систему. Миртазапин усиливает седативное действие бензодиазепинов (инструкция миртазапина), а вместе они сильнее нарушают внимание и координацию движений, чем каждый по отдельности (инструкция миртазапина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). Инструкция алпразолама предупреждает, что сочетание с антидепрессантами усиливает угнетение нервной системы и повышает риск угнетения дыхания, комы и смерти (инструкция алпразолама).

Симптомы

Сонливость, головокружение, заторможенность, нарушение внимания и координации движений (инструкция миртазапина). У пожилых и ослабленных пациентов алпразолам чаще дает атаксию и избыточную седацию (инструкция алпразолама). При выраженном угнетении нервной системы возможно угнетение дыхания (инструкция алпразолама).

Тактика

Сочетания по возможности избегают: инструкция миртазапина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), советует не принимать его с бензодиазепинами и прямо называет алпразолам. Если оба препарата нужны, дозу и длительность совместного приема ограничивают (инструкция алпразолама; инструкция алпразолама FDA). Курс алпразолама делают как можно короче, не дольше 2–4 недель, и без пересмотра не продлевают (инструкция алпразолама). Пожилым и ослабленным пациентам алпразолам начинают с 0,25 мг два-три раза в день и держат на наименьшей действующей дозе, чтобы избежать атаксии и избыточной седации (инструкция алпразолама). Пациента предупреждают, что водить машину и работать с механизмами опасно, пока не станет ясно, как он переносит сочетание (инструкция миртазапина; инструкция алпразолама FDA).

Механизм

Миртазапин дозозависимо удлиняет QT. Аддитивно с амиодароном повышается риск пируэтной тахикардии, особенно у пожилых пациентов и при гипокалиемии.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Сочетание допустимо при низких дозах миртазапина (≤30 мг в сутки) и нормальных уровнях калия. ЭКГ снимают до старта и через 2 недели. Альтернатива антидепрессанта с минимальным QT-эффектом – агомелатин.

Механизм

Миртазапин слабее, чем бупропион, снижает порог судорог, но эффект аддитивен. Также оба препарата могут вызывать бессонницу и тревожность при сочетании.

Симптомы

Судороги (генерализованные тонико-клонические или фокальные), ажитация, тремор, бессонница. У пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения риск особенно высок.

Тактика

Сочетание возможно для усиления антидепрессивного эффекта. Дозы держат на минимуме: бупропион 300 мг, миртазапин 30 мг в сутки. При эпилепсии в анамнезе избегают.

Механизм

Миртазапин дозозависимо удлиняет интервал QT, аддитивно с галоперидолом (особенно при парентеральном введении). Плюс совместная седация.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают при дозе миртазапина выше 30 мг и парентеральном галоперидоле. При низкой дозе и нормальных уровнях калия допустимо с ЭКГ-контролем через 2 недели. Альтернатива антипсихотика с минимальным QT-эффектом – оланзапин или арипипразол.

Механизм

Миртазапин дозозависимо удлиняет QT (особенно в дозах выше 30 мг в сутки). Аддитивно с дронедароном – риск пируэтной тахикардии.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание допустимо при низких дозах миртазапина (≤30 мг в сутки) и нормальных уровнях калия. ЭКГ снимают до старта и через 2 недели. Альтернатива антидепрессанта с минимальным QT-эффектом – агомелатин или сертралин (до 100 мг).

Механизм

Миртазапин + СИОЗСН – аугментация при резистентной депрессии (тактика «California rocket fuel»). Серотониновый синдром редок, но возможен при высоких дозах.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

Сочетание возможно для усиления антидепрессивного эффекта. Дозы держат на минимуме: миртазапин 15–30 мг, дулоксетин 30–60 мг в сутки. Контроль артериального давления, пульса и психического статуса в первые недели.

Механизм

Аугментация СИОЗС миртазапином при резистентной депрессии возможна (тактика «California rocket fuel»). Аддитивный серотонинергический эффект редок, но описаны случаи серотонинового синдрома при высоких дозах обоих.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, лихорадка.

Тактика

Сочетание используют для усиления антидепрессивного эффекта. Дозы держат на минимуме: сертралин 100 мг, миртазапин 30 мг в сутки. Контроль артериального давления и психического статуса в первые недели.

Механизм

Трамадол – серотонинергический опиоид; миртазапин повышает серотонинергическую передачу через α2-блокаду. Аддитивный риск серотонинового синдрома.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, лихорадка.

Тактика

Если трамадол нужен пациенту, который принимает миртазапин, его начинают с низкой дозы и держат курс коротким. Миртазапин усиливает седативное действие опиоидов (инструкция миртазапина). По инструкции трамадола с препаратами, угнетающими центральную нервную систему, берут минимальную эффективную дозу и короткий курс. В начале лечения и после каждого повышения дозы следят за признаками серотонинового синдрома и чрезмерной сонливости. При подозрении на серотониновый синдром трамадол отменяют. Оба препарата снижают судорожный порог. При эпилепсии трамадол назначают, только если без него не обойтись. При неконтролируемой эпилепсии он противопоказан (инструкция трамадола).

Механизм

Серотонинергическая нагрузка при сочетании двух препаратов с разным механизмом. Флувоксамин дополнительно блокирует фермент CYP1A2 (минорный путь метаболизма миртазапина), концентрация миртазапина может расти.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, лихорадка.

Тактика

Сочетание используют для усиления антидепрессивного эффекта при резистентной депрессии (тактика «California rocket fuel»). Дозы держат на минимуме: миртазапин 15–30 мг, флувоксамин 100 мг в сутки. Контроль психического статуса в первые недели.

Механизм

Аддитивный серотонинергический эффект. Миртазапин блокирует 5-HT2/3, но активирует 5-HT1A. При сочетании с мощным СИОЗС описаны случаи серотонинового синдрома, особенно при высоких дозах.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, лихорадка.

Тактика

Сочетание используют для усиления антидепрессивного эффекта при резистентной депрессии (тактика «California rocket fuel»). Дозы держат на минимуме: флуоксетин 20 мг, миртазапин 30 мг в сутки. Контроль психического статуса в первые недели.

Механизм

Миртазапин действует на серотониновую передачу другим механизмом, и его ficha técnica называет СИОЗС среди препаратов, с которыми возможен серотониновый синдром. Сообщения об удлинении QT и торсадной тахикардии у миртазапина относятся прежде всего к передозировке и к пациентам с другими факторами риска.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, потливость, понос, тахикардия, в тяжелых случаях гипертермия и ригидность. Симптомы чаще появляются в первые сутки после старта второго препарата или повышения дозы. У пациентов с сердечными факторами риска отдельно отслеживают QTc.

Тактика

Инструкция миртазапина сочетание не запрещает, а требует наблюдения за серотониновыми симптомами в первые дни после старта и после каждого повышения дозы. ЭКГ с QTc нужна тем, у кого уже есть кардиальные факторы риска.

Механизм

Миртазапин действует на серотониновую передачу другим механизмом, и его ficha técnica называет СИОЗС среди препаратов, с которыми возможен серотониновый синдром. Сообщения об удлинении QT и торсадной тахикардии у миртазапина относятся прежде всего к передозировке и к пациентам с другими факторами риска.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, потливость, понос, тахикардия, в тяжелых случаях гипертермия и ригидность. Симптомы чаще появляются в первые сутки после старта второго препарата или повышения дозы. У пациентов с сердечными факторами риска отдельно отслеживают QTc.

Тактика

Инструкция миртазапина сочетание не запрещает, а требует наблюдения за серотониновыми симптомами в первые дни после старта и после каждого повышения дозы. ЭКГ с QTc нужна тем, у кого уже есть кардиальные факторы риска.

Механизм

Аддитивное удлинение интервала QT (миртазапин слабо удлиняет QT, особенно в дозах выше 30 мг).

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В редких случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

При коротком курсе азитромицина (3–5 дней) с дозой миртазапина ≤30 мг сочетание допустимо. У пожилых пациентов и при сердечно-сосудистой патологии – ЭКГ до старта или альтернатива антибиотика (доксициклин, цефалоспорин).

Механизм

Аддитивная седация, антихолинергический эффект и увеличение массы тела. Серотонинергический эффект миртазапина (через α2-блокаду) на фоне трициклического антидепрессанта не выражен.

Симптомы

Глубокая седация, заторможенность, сухость во рту, запоры, прибавка веса. У пожилых пациентов – риск делирия и падений.

Тактика

Сочетание избегают, особенно у пожилых. При резистентной депрессии для усиления эффекта – миртазапин + СИОЗС (сертралин, эсциталопрам) вместо трициклического антидепрессанта. При нейропатической боли – габапентин или прегабалин.

Механизм

Аддитивная артериальная гипотензия и седация. Миртазапин блокирует α2-адренорецепторы и серотониновые рецепторы 5-HT2, вызывая ортостатику.

Симптомы

Снижение артериального давления, головокружение при вставании, утомляемость. У пожилых – риск падений.

Тактика

Сочетание допустимо при низких дозах миртазапина (15–30 мг). Пациента предупреждают о риске сонливости и ортостатического головокружения, особенно в первые 1–2 недели. Контроль артериального давления стоя и сидя.

Механизм

Оба препарата усиливают серотонинергическую передачу. Венлафаксин тормозит обратный захват серотонина и норадреналина, миртазапин блокирует пресинаптические α2-рецепторы и усиливает норадренергическую и серотонинергическую передачу. Вместе они повышают риск серотонинового синдрома (инструкции обоих препаратов). У обоих препаратов есть сообщения об удлинении интервала QT и пируэтной тахикардии, поступившие после выхода на рынок, в основном при передозировке или других факторах риска. В специальном исследовании миртазапин в дозах 45 и 75 мг удлинял QT на величину, которую не считают клинически значимой. Это данные инструкции миртазапина, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA).

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, лихорадка. Признаки нарушения ритма: сердцебиение, перебои, обморок.

Тактика

Миртазапин добавляют к венлафаксину осознанно, когда депрессия не ответила или ответила слабо на антидепрессант. Национальный институт здравоохранения Великобритании (NICE) допускает такое сочетание препаратов разных классов, но советует предупредить пациента, что побочных эффектов может стать больше, и рассмотреть консультацию психиатра. В начале совместного приема и после каждого повышения дозы за пациентом внимательно наблюдают (инструкции обоих препаратов). При признаках серотонинового синдрома оба препарата сразу отменяют и начинают симптоматическое лечение: так требуют инструкции обоих препаратов, утвержденные Управлением по контролю качества лекарств США (FDA). До старта венлафаксина измеряют артериальное давление и берут под контроль уже имеющуюся гипертензию, потом давление проверяют регулярно и после каждого повышения дозы (инструкции венлафаксина). При высоком риске тяжелой аритмии или удлинения QT перед назначением венлафаксина взвешивают пользу и риск (инструкция венлафаксина). При сердечно-сосудистом заболевании или удлиненном QT у родственников миртазапин назначают с осторожностью (инструкции миртазапина).