ритонавир

Механизм

Аторвастатин выводится через печеночный фермент CYP3A4 (~70% дозы). Ритонавир – самый мощный из доступных ингибиторов CYP3A4. Концентрация аторвастатина в крови вырастает в 5–7 раз.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью. Симптомы появляются в первые 1–2 недели сочетания.

Тактика

Дозу аторвастатина ограничивают 10 мг в сутки. Лучшая стратегия – перевод на правастатин или розувастатин (на ритонавире – не более 10 мг розувастатина в сутки). Креатинкиназу проверяют через 4–6 недель и при появлении мышечных жалоб.

Механизм

Ритонавир – CYP3A4 inhibitor. Варденафил растет в 13 раз.

Симптомы

Тяжелая гипотензия, удлинение QT.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Ритонавир – сильнейший АРВ CYP3A4 inhibitor. Fatal ergotism.

Симптомы

Ишемия пальцев, инсульт.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Ритонавир – самый сильный из доступных ингибиторов CYP3A4. Концентрация дронедарона в крови может вырасти в 25 раз и более. Плюс оба препарата удлиняют интервал QT. FDA Multaq Section 4.3 поименно включает ритонавир.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание не назначают. У пациента с ВИЧ и фибрилляцией предсердий выбирают бета-блокатор (контроль частоты) или катетерную абляцию (контроль ритма). Альтернатива антиретровирусной терапии без ритонавира обсуждается с инфекционистом.

Механизм

Кветиапин выводится через печеночный фермент CYP3A4. Ритонавир – самый мощный из доступных ингибиторов CYP3A4. Концентрация кветиапина в крови вырастает в 6–10 раз.

Симптомы

Выраженная седация, ортостатическая гипотензия с обмороками, тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ. Гипергликемия и метаболические нарушения усиливаются. У пожилых пациентов – повышенный риск падений и переломов.

Тактика

Сочетание не назначают. Альтернатива антипсихотика у пациента на ритонавире – палиперидон (минимальный метаболизм через CYP3A4) или арипипразол с осторожностью и снижением дозы вдвое.

Механизм

Колхицин – субстрат CYP3A4 и P-гликопротеина с узким терапевтическим окном. Ритонавир – самый мощный из доступных ингибиторов CYP3A4 и заметно блокирует P-гликопротеин. Концентрация колхицина может вырасти в 4 раза и более. FDA содержит предупреждение в черной рамке.

Симптомы

Профузный понос, рвота, боль в животе – первые признаки токсичности. Далее присоединяются панцитопения (падение лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов), мышечная слабость, периферическая нейропатия, поражение печени и почек. Описаны летальные исходы.

Тактика

Сочетание не назначают. Для острого приступа подагры у пациента на ритонавире выбирают глюкокортикоиды (внутрисуставно или коротким системным курсом) или нестероидные противовоспалительные. Для длительной профилактики – аллопуринол.

Механизм

Ритонавир ингибирует CYP3A4 (метаболизм меперидина) и одновременно индуцирует образование нейротоксичного нормеперидина. Риск судорог.

Симптомы

Судороги, делирий.

Тактика

Комбинация противопоказана. Альтернатива – фентанил.

Механизм

Ритонавир – strongest CYP3A4 inhibitor в АРВ. Концентрация пимозида растет в 15 раз. FDA Orap Section 4 strict contraindication.

Симптомы

Удлинение QT, синкопе, torsades de pointes.

Тактика

Комбинация противопоказана. При ВИЧ-инфекции у пациента на пимозиде заменяют АРВ на схему без ритонавира и кобицистата (например, на основе долютегравира + 2 НИОТ).

Механизм

Ритонавир сильно блокирует CYP3A4 и P-гликопротеин – оба пути выведения ривароксабана. Концентрация ривароксабана в крови вырастает в несколько раз. FDA относит сочетание к абсолютным противопоказаниям.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.

Тактика

Сочетание не назначают. У ВИЧ-позитивных пациентов антикоагуляция через варфарин с контролем МНО или низкомолекулярный гепарин коротким курсом.

Механизм

Силденафил выводится через печеночный фермент CYP3A4. Ритонавир – самый мощный из доступных ингибиторов CYP3A4. Концентрация силденафила в крови вырастает в 11 раз. Резко повышается риск тяжелой гипотензии и приапизма.

Симптомы

Резкое падение артериального давления: головокружение, обморок. Приапизм – болезненная эрекция длительностью более 4 часов, требующая экстренной помощи. Усиливаются нарушения зрения и слуха.

Тактика

При эректильной дисфункции у пациента на ритонавире – силденафил не более 25 мг и не чаще одного раза в 48 часов. При легочной артериальной гипертензии (где требуются регулярные высокие дозы) сочетание противопоказано. Альтернатива – ингаляционный илопрост или бозентан с коррекцией дозы.

Механизм

Симвастатин выводится через печеночный фермент CYP3A4. Ритонавир – самый мощный из доступных ингибиторов CYP3A4. Концентрация симвастатина в крови вырастает в 30 раз и более. FDA относит сочетание к абсолютным противопоказаниям.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью. Симптомы появляются в первые 1–2 недели сочетания.

Тактика

Сочетание не назначают. У пациента с ВИЧ на ритонавир-бустированной терапии и показаниями к статину выбирают правастатин или розувастатин в низких дозах. Розувастатин на ритонавире – не более 10 мг в сутки.

Механизм

Ритонавир ингибирует CYP3A4 – уровень тадалафила растет в 5 раз. Усиление гипотензии и побочных эффектов.

Симптомы

Гипотензия, головная боль, приапизм.

Тактика

Доза тадалафила не выше 10 мг каждые 72 часа.

Механизм

Такролимус почти полностью выводится через печеночный фермент CYP3A4. Ритонавир – самый мощный из доступных ингибиторов CYP3A4. Концентрация такролимуса в крови может вырасти в 50 раз и более. Описаны случаи острой нефротоксичности и нейротоксичности с энцефалопатией.

Симптомы

Острая нефротоксичность: рост креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации. Тремор, головная боль, артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперкалиемия. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

Дозу такролимуса снижают в 10–20 раз с первого дня сочетания и измеряют уровень препарата (С0) ежедневно. Пациент после трансплантации требует совместного ведения с трансплантологом и инфекционистом. По возможности перевести антиретровирусную терапию на схему без ритонавира (долутегравир + бикстарви и др.).

Механизм

Ритонавир – сильнейший CYP3A4 inhibitor. Fatal ergotism. FDA Ergomar Section 4.

Симптомы

Ишемия пальцев, инфаркт миокарда, инсульт.

Тактика

Комбинация противопоказана.