Ритонавир

Механизм

Двойной механизм: ритонавир сильно блокирует CYP3A4, через который частично выводится амиодарон – концентрация амиодарона растет. Параллельно оба препарата удлиняют интервал QT. FDA относит сочетание к абсолютным противопоказаниям.

Симптомы

Удлинение QT на ЭКГ, головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – torsades de pointes с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти.

Тактика

Сочетание не назначают. У ВИЧ-позитивного пациента с фибрилляцией предсердий выбирают бета-блокатор для контроля частоты или катетерную абляцию для контроля ритма. По возможности перевод антиретровирусной терапии на схему без ритонавира.

Механизм

Ритонавир – CYP3A4 inhibitor. Варденафил растет в 13 раз.

Симптомы

Тяжелая гипотензия, удлинение QT.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Ритонавир – сильнейший АРВ CYP3A4 inhibitor. Fatal ergotism.

Симптомы

Ишемия пальцев, инсульт.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Ритонавир – самый сильный из доступных ингибиторов CYP3A4. Концентрация дронедарона в крови может вырасти в 25 раз и более. Плюс оба препарата удлиняют интервал QT. FDA Multaq Section 4.3 поименно включает ритонавир.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание не назначают. У пациента с ВИЧ и фибрилляцией предсердий выбирают бета-блокатор (контроль частоты) или катетерную абляцию (контроль ритма). Альтернатива антиретровирусной терапии без ритонавира обсуждается с инфекционистом.

Механизм

Кветиапин выводится через печеночный фермент CYP3A4. Ритонавир – самый мощный из доступных ингибиторов CYP3A4. Концентрация кветиапина в крови вырастает в 6–10 раз.

Симптомы

Выраженная седация, ортостатическая гипотензия с обмороками, тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ. Гипергликемия и метаболические нарушения усиливаются. У пожилых пациентов – повышенный риск падений и переломов.

Тактика

Сочетание не назначают. Альтернатива антипсихотика у пациента на ритонавире – палиперидон (минимальный метаболизм через CYP3A4) или арипипразол с осторожностью и снижением дозы вдвое.

Механизм

Колхицин – субстрат CYP3A4 и P-гликопротеина с узким терапевтическим окном. Ритонавир – самый мощный из доступных ингибиторов CYP3A4 и заметно блокирует P-гликопротеин. Концентрация колхицина может вырасти в 4 раза и более. FDA содержит предупреждение в черной рамке.

Симптомы

Профузный понос, рвота, боль в животе – первые признаки токсичности. Далее присоединяются панцитопения (падение лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов), мышечная слабость, периферическая нейропатия, поражение печени и почек. Описаны летальные исходы.

Тактика

Сочетание не назначают. Для острого приступа подагры у пациента на ритонавире выбирают глюкокортикоиды (внутрисуставно или коротким системным курсом) или нестероидные противовоспалительные. Для длительной профилактики – аллопуринол.

Механизм

Ритонавир ингибирует CYP3A4 (метаболизм меперидина) и одновременно индуцирует образование нейротоксичного нормеперидина. Риск судорог.

Симптомы

Судороги, делирий.

Тактика

Комбинация противопоказана. Альтернатива – фентанил.

Механизм

Ритонавир – strongest CYP3A4 inhibitor в АРВ. Концентрация пимозида растет в 15 раз. FDA Orap Section 4 strict contraindication.

Симптомы

Удлинение QT, синкопе, torsades de pointes.

Тактика

Комбинация противопоказана. При ВИЧ-инфекции у пациента на пимозиде заменяют АРВ на схему без ритонавира и кобицистата (например, на основе долютегравира + 2 НИОТ).

Механизм

Печень разрушает ранолазин в основном ферментом CYP3A4, а ритонавир сильно подавляет этот фермент. Цифр для самой пары в инструкциях нет. Ориентир – кетоконазол, тоже сильный ингибитор CYP3A4: он увеличил площадь под кривой концентрации (AUC) ранолазина в 3–3,9 раза. Вместе с концентрацией ранолазина растут его дозозависимые побочные эффекты и удлинение интервала QT.

Симптомы

Избыток ранолазина вызывает головокружение, тошноту и рвоту, при высокой концентрации возможны двоение в глазах, вялость и обмороки. При передозировке ранолазина наблюдали падение давления, редкий пульс, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, сильная дрожь, шаткая походка и галлюцинации.

Тактика

Сочетание противопоказано (инструкции ритонавира и ранолазина, Европейское агентство по лекарственным средствам, EMA; инструкции обоих препаратов, Управление по контролю качества лекарств США, FDA). Запрет касается и малых доз ритонавира, которыми усиливают другие ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ): все ингибиторы протеазы ВИЧ стоят в списке противопоказаний ранолазина (инструкция ранолазина, EMA), а дозового условия для ранолазина у ритонавира нет (инструкции ритонавира, EMA и FDA). Когда ритонавир усиливает другой ингибитор протеазы, противопоказания сверяют и по инструкции этого препарата (инструкция ритонавира, EMA). Если пациент все же принял оба препарата и появились головокружение, рвота, двоение в глазах или обморок, его внимательно наблюдают и лечат симптоматически (инструкция ранолазина, EMA), если нужно, с непрерывной записью электрокардиограммы (инструкция ранолазина FDA).

Механизм

Strong CYP3A4 inducer. Уровень ритонавира падает на 35%, дарунавира/атазанавира в составе схемы – на 80%. АРВ failure.

Симптомы

Рост вирусной нагрузки.

Тактика

Комбинация противопоказана. Альтернативно при ТБ – заменить рифампицин на рифабутин (слабее индукция).

Механизм

Симвастатин выводится через печеночный фермент CYP3A4. Ритонавир – самый мощный из доступных ингибиторов CYP3A4. Концентрация симвастатина в крови вырастает в 30 раз и более. FDA относит сочетание к абсолютным противопоказаниям.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью. Симптомы появляются в первые 1–2 недели сочетания.

Тактика

Сочетание не назначают. У пациента с ВИЧ на ритонавир-бустированной терапии и показаниями к статину выбирают правастатин или розувастатин в низких дозах. Розувастатин на ритонавире – не более 10 мг в сутки.

Механизм

Ритонавир – сильнейший CYP3A4 inhibitor. Уровень сиролимуса растет в 15 раз.

Симптомы

Острая нефротоксичность, тромботическая микроангиопатия.

Тактика

Комбинация противопоказана. При ВИЧ у трансплантированного – АРВ-схема без ритонавира и кобицистата.

Механизм

Сильнейший CYP3A4 inhibitor. Тикагрелор растет более чем в 10 раз.

Симптомы

Тяжелые кровотечения.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Значительную часть флекаинида разрушает фермент CYP2D6, а ритонавир подавляет этот фермент и еще сильнее фермент CYP3A. По инструкциям ритонавира, концентрация флекаинида в крови растет, а вместе с ней риск аритмий и других тяжелых побочных реакций. Цифр для самой пары в документах нет. В американской инструкции ритонавира сказано только, что площадь под кривой концентрации (AUC) препаратов, которые разрушает CYP2D6, может вырасти до 2 раз. Флекаинид дозозависимо удлиняет интервалы PR и QRS на электрокардиограмме, а ритонавир сам удлиняет интервал PR, и при нем сообщали о редких случаях атриовентрикулярной блокады 2–3 степени.

Симптомы

Когда концентрация флекаинида выходит за пределы лечебной, растет риск побочных реакций, прежде всего со стороны сердца. На электрокардиограмме (ЭКГ) расширяется комплекс QRS и удлиняются интервалы PR и QT, возникают атриовентрикулярная блокада, редкий пульс, желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков. Человек может чувствовать сердцебиение, головокружение, двоение или нечеткость зрения, бывают падение давления, обмороки, одышка и отеки от сердечной недостаточности. При тяжелой интоксикации флекаинидом наблюдали судороги, остановку сердца и смерть.

Тактика

Сочетание противопоказано (инструкции ритонавира, Европейское агентство по лекарственным средствам, EMA, и Управление по контролю качества лекарств США, FDA). Дозового условия для флекаинида в этих документах нет, поэтому запрет касается и малых доз ритонавира, которыми усиливают другие ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Когда ритонавир усиливает другой ингибитор протеазы, противопоказания сверяют и по инструкции этого препарата (инструкции ритонавира, EMA и FDA). По инструкции флекаинида этого сочетания тоже избегают (Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS). Если пациент все же принимал оба препарата, концентрацию флекаинида в крови можно измерить: перед очередным приемом она обычно составляет 0,2–1,0 мкг/мл, а выше 0,7–1,0 мкг/мл чаще бывают побочные реакции, особенно со стороны сердца (инструкция флекаинида, AEMPS). Избыток флекаинида опасен для жизни: специфического противоядия нет, диализ не помогает, лечение поддерживающее, а при блокаде проведения рассматривают временную электрокардиостимуляцию (инструкция флекаинида, AEMPS). Период полувыведения флекаинида около 20 часов, поэтому такое лечение может понадобиться надолго (инструкция флекаинида, AEMPS).

Механизм

Ритонавир сильно подавляет фермент печени CYP3A4 и тормозит разрушение препаратов, которые от него зависят. В инструкции ритонавира в США цизаприд стоит среди препаратов, выведение которых сильно зависит от этого фермента, а высокая концентрация грозит тяжелыми и даже смертельно опасными реакциями. При совместном приеме концентрация цизаприда в крови растет, но исследований этой пары с цифрами в документах нет. В инструкции кларитромицина, другого сильного ингибитора фермента CYP3A4, сообщают о росте концентрации цизаприда у людей, которые принимали оба препарата. Это может удлинить интервал QT на электрокардиограмме и вызвать желудочковые аритмии.

Симптомы

Опасность сочетания – тяжелые нарушения ритма сердца (инструкции ритонавира): удлинение интервала QT на электрокардиограмме, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и пируэтная тахикардия (инструкция кларитромицина о его сочетании с цизапридом). Приступ ощущается как внезапное сильное сердцебиение, головокружение или обморок, а затяжная пируэтная тахикардия может перейти в фибрилляцию желудочков и остановку сердца. Сам ритонавир у части здоровых людей умеренно и без симптомов удлиняет интервал PR. У людей с болезнями сердца и нарушениями проводимости при лечении ритонавиром сообщали о редких случаях атриовентрикулярной блокады второй и третьей степени (инструкция ритонавира, Европейское агентство по лекарственным средствам, EMA).

Тактика

Сочетание противопоказано (инструкции ритонавира Европейского агентства по лекарственным средствам, EMA, и Управления по контролю качества лекарств США, FDA). Тот же запрет есть в инструкции генерика ритонавира (Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS) и в инструкции Паксловида, комбинации нирматрелвира с ритонавиром (EMA). Оговорки о дозе для цизаприда в этих документах нет, поэтому запрет касается и малых доз ритонавира, которые добавляют к другим противовирусным препаратам для усиления их действия, в том числе в составе Паксловида. Когда ритонавир усиливает другой ингибитор протеазы, противопоказания проверяют и по инструкции этого препарата (инструкции ритонавира, EMA и FDA).

Механизм

Печень разрушает элетриптан в основном ферментом CYP3A4, а ритонавир сильно подавляет этот фермент. Исследований самой пары в инструкциях нет, ориентир – другие сильные ингибиторы фермента CYP3A4. Кетоконазол 400 мг увеличил площадь под кривой концентрации (AUC) элетриптана в 5,9 раза и удлинил период полувыведения с 4,8 до 8,3 часа, эритромицин 1000 мг увеличил AUC в 3,6 раза. Элетриптан, как другие триптаны, может вызвать спазм коронарных артерий. Инструкции Паксловида (нирматрелвир с ритонавиром) объясняют запрет риском тяжелых побочных реакций, в том числе со стороны сердца и мозгового кровообращения.

Симптомы

Стеснение, боль или давление в груди, горле, шее и челюсти после элетриптана бывают часто и обычно не связаны с сердцем, но могут быть признаком спазма коронарных артерий. В первые часы после приема триптанов сообщали об инфаркте миокарда, желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков, иногда у людей без известной болезни сердца. Редко давление резко поднимается, вплоть до гипертонического криза. Спазм других артерий дает боль в животе с кровавым поносом при ишемии кишечника или синдром Рейно, а после триптанов описывали инсульт и кровоизлияние в мозг.

Тактика

Сочетание противопоказано (инструкция элетриптана, Управление по контролю качества лекарств США, FDA). Противопоказание есть и в инструкциях Паксловида, комбинации нирматрелвира с ритонавиром (Европейское агентство по лекарственным средствам, EMA, и FDA). Элетриптан не применяют вместе с ритонавиром и другими сильными ингибиторами фермента CYP3A4 (инструкция элетриптана, Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS). Элетриптан не принимают как минимум 72 часа после последней дозы ритонавира (инструкция элетриптана FDA; инструкции Паксловида, EMA и FDA). Дозового условия в этих документах нет, поэтому запрет касается и малых доз ритонавира, которые добавляют к другим противовирусным препаратам для усиления их действия, в том числе в составе Паксловида. Если элетриптан все же приняли во время лечения ритонавиром и появились боль или стеснение в груди, похожие на ишемию сердца, новые дозы не принимают и сердце обследуют (инструкция элетриптана, AEMPS). При нарушениях ритма элетриптан отменяют, а давление во время лечения контролируют (инструкция элетриптана FDA). При признаках спазма других артерий, например боли в животе с кровью в стуле или побелевших холодных пальцах, следующую дозу дают только после того, как спазм исключили (инструкция элетриптана FDA).

Механизм

Эплеренон распадается в основном через фермент CYP3A4 (инструкция эплеренона, Испанское агентство лекарств и медицинских изделий (AEMPS), раздел 5.2), а ритонавир сильно подавляет этот фермент (инструкция ритонавира, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), раздел 4.3). Своих цифр по эплеренону с ритонавиром в инструкциях нет, ориентир – кетоконазол, другой сильный ингибитор CYP3A4: при 200 мг два раза в сутки площадь под кривой концентрации (AUC) эплеренона выросла на 441%, то есть в 5,4 раза (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.5; инструкция эплеренона Управления по контролю качества лекарств США (FDA), раздел 12.3). Эплеренон блокирует минералокортикоидные рецепторы, поэтому избыток препарата усиливает задержку калия и снижение давления, а при передозировке скорее всего будут гипотензия или гиперкалиемия (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.9). В инструкциях Паксловида, где ритонавир 100 мг сочетают с нирматрелвиром, эплеренон противопоказан именно из-за риска гиперкалиемии (EMA, раздел 4.5; FDA, раздел 7.3). Эплеренон на ритонавир не влияет: по инструкции он не подавляет основные ферменты CYP и P-гликопротеин (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.5).

Симптомы

Главная опасность – гиперкалиемия: в инструкциях Паксловида, где ритонавир сочетают с нирматрелвиром, эплеренон противопоказан именно из-за нее (Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA); Управление по контролю качества лекарств США (FDA)). Высокий калий дает мышечную слабость, брадикардию и нарушения ритма вплоть до остановки сердца, а на электрокардиограмме (ЭКГ) – высокие зубцы T и широкий комплекс QRS. Низкое давление дает головокружение и обмороки, особенно при вставании (инструкция эплеренона, Испанское агентство лекарств и медицинских изделий (AEMPS), разделы 4.8 и 4.9). Риск гиперкалиемии выше у пожилых, при сниженной функции почек, диабете и одновременном приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или сартанов (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.4).

Тактика

Сочетание противопоказано: эплеренон не назначают пациентам, которые принимают сильные ингибиторы фермента CYP3A4, и ритонавир назван в этом списке прямо (инструкция эплеренона, Испанское агентство лекарств и медицинских изделий (AEMPS), разделы 4.3 и 4.5; инструкция эплеренона Управления по контролю качества лекарств США (FDA), раздел 4). Дозового условия в этих документах нет, поэтому запрет касается и малых доз ритонавира, которые добавляют к другим противовирусным препаратам, чтобы поднять их концентрацию. Паксловид – это ритонавир 100 мг вместе с нирматрелвиром каждые 12 часов 5 дней, и в его инструкциях эплеренон противопоказан из-за риска гиперкалиемии (инструкция Паксловида, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), разделы 4.2, 4.3 и 4.5; FDA, раздел 4). Потолок эплеренона 25 мг в сутки касается только слабых и умеренных ингибиторов CYP3A4, поэтому снижение дозы запрет с ритонавиром не снимает (инструкция эплеренона, AEMPS, разделы 4.2 и 4.5). Если препараты уже приняли вместе, один из них отменяют, а калий и креатинин проверяют сразу: калий контролируют при любом изменении дозы эплеренона, а калий и креатинин после добавления даже умеренного ингибитора CYP3A4 – в течение 3–7 дней (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.4; FDA, раздел 2.3). При калии 6,0 ммоль/л и выше эплеренон отменяют (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.2).

Механизм

Ритонавир – сильнейший CYP3A4 inhibitor. Fatal ergotism. FDA Ergomar Section 4.

Симптомы

Ишемия пальцев, инфаркт миокарда, инсульт.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Ритонавир – самый мощный из доступных блокаторов фермента CYP3A4, основного пути метаболизма алпразолама. Концентрация алпразолама в крови растет в 4 раза. Появляется выраженная седация, нарушение координации, риск дыхательной депрессии.

Симптомы

Глубокая седация, заторможенность, выраженная атаксия. У пожилых – риск падений и переломов. При высоких дозах алпразолама и больших дозах ритонавира – риск дыхательной депрессии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива бензодиазепина без CYP3A4-зависимости – лоразепам или оксазепам (метаболизируются через глюкуронидирование, на которое ритонавир влияет слабо). Если алпразолам необходим – дозу снижают в 4 раза.

Механизм

Ритонавир сильно подавляет фермент CYP3A4 и белок-переносчик P-гликопротеин, поэтому его назначают в схемах лечения ВИЧ как фармакокинетический усилитель. Через оба пути выводится апиксабан. По ficha técnica апиксабана сильные ингибиторы CYP3A4 и P-гликопротеина могут удвоить его экспозицию, а при тяжелой почечной недостаточности поднять еще выше. Ни в одной инструкции пара не стоит в противопоказаниях. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) сочетание не рекомендует. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) требует снизить дозу апиксабана или отказаться от пары.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.

Тактика

Сочетание не рекомендуют. Если пациенту с ВИЧ, который принимает ритонавир, нужна антикоагуляция, выбирают препарат без этого взаимодействия: низкомолекулярный гепарин на короткий срок или варфарин. С варфарином FDA в инструкции к ритонавиру советует часто проверять международное нормализованное отношение (МНО) в начале совместного приема, потому что ритонавир может сдвигать уровень варфарина в обе стороны. FDA допускает и апиксабан: дозу 5 или 10 мг дважды в день снижают вдвое, а при дозе 2,5 мг дважды в день от сочетания отказываются. Пациенту объясняют признаки кровотечения: черный стул, кровь в моче, синяки без травмы.

Механизм

Ритонавир ингибирует CYP3A4 (и слабо CYP2D6). Арипипразол растет в 2-3 раза. Усиление экстрапирамидных побочных и седации.

Симптомы

Седация, акатизия, дискинезия.

Тактика

Дозу арипипразола снижают вдвое.

Механизм

Аторвастатин разрушается в печени ферментом CYP3A4, а ритонавир подавляет этот фермент. В исследованиях схем с ритонавиром площадь под кривой концентрации аторвастатина росла в 2,5–9,4 раза в зависимости от второго ингибитора протеазы: с лопинавиром и ритонавиром – в 5,9 раза, с типранавиром и ритонавиром – в 9,4 раза. Чем выше концентрация аторвастатина, тем выше риск поражения мышц.

Симптомы

Боль, судороги и слабость в мышцах, иногда с температурой и недомоганием, темная моча, рост креатинкиназы в крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с поражением почек.

Тактика

Сочетания по возможности избегают и подбирают терапию без взаимодействия (инструкция аторвастатина). Если аторвастатин все же нужен, его начинают с более низкой дозы, снижают максимальную дозу и наблюдают за пациентом (инструкция аторвастатина). Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) советует брать самую низкую возможную дозу аторвастатина, а если нужен статин, то правастатин или флувастатин (инструкция ритонавира, EMA). Потолок дозы зависит от второго препарата схемы. Управление по контролю качества лекарств США (FDA) не рекомендует аторвастатин вместе с типранавиром и ритонавиром, а с дарунавиром, саквинавиром или фосампренавиром на ритонавире ограничивает его 20 мг в сутки (инструкция аторвастатина FDA). Пациента просят сразу сообщать о боли, судорогах или слабости в мышцах. При таких жалобах определяют креатинкиназу и отменяют аторвастатин, если она выше нормы больше чем в 5 раз (инструкция аторвастатина).

Механизм

Ритонавир – самый мощный из доступных блокаторов фермента CYP3A4. Системная концентрация будесонида при ингаляционном или пероральном применении растет в 8–10 раз. Высокий риск ятрогенного синдрома Кушинга, особенно при длительной ингаляционной терапии бронхиальной астмы или ХОБЛ.

Симптомы

Лунообразное лицо, центральное ожирение, стрии на животе, артериальная гипертензия, гипергликемия. При длительном сочетании и резкой отмене – риск адреналовой недостаточности.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива ингаляционного глюкокортикоида – беклометазон (меньше CYP3A4-зависимости) или короткодействующие β2-агонисты с ингаляционными антихолинергиками. При невозможности замены – минимальная эффективная доза будесонида и мониторинг гликемии и артериального давления.

Механизм

Ритонавир сильно подавляет фермент CYP3A4, но одновременно индуцирует ферменты CYP2C19 и CYP2C9, через которые в основном распадается вориконазол. Индукция перевешивает, и концентрация вориконазола падает. При ритонавире 400 мг два раза в сутки площадь под кривой концентрации (AUC) вориконазола снижается на 82%, а пиковая концентрация – на 66%; при 100 мг два раза в сутки – на 39% и 24% (инструкция вориконазола, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA)). Вориконазол, в свою очередь, подавляет CYP3A4, но на ритонавир это почти не влияет: при высокой дозе ритонавира его концентрация не меняется, при низкой снижается на 13% по AUC.

Симптомы

Главный риск – потеря противогрибкового эффекта: инвазивный аспергиллез, кандидоз или другая грибковая инфекция, которую лечат вориконазолом, не отвечает на лечение или прогрессирует. Инструкции вориконазола и ритонавира Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) и Управления по контролю качества лекарств США (FDA) прямо предупреждают о возможной потере эффекта. Со стороны ритонавира заметных изменений нет: его концентрация меняется мало, и признаков усиления его токсичности документы не описывают.

Тактика

Ритонавир в дозе 400 мг два раза в сутки и выше, то есть как самостоятельное антиретровирусное средство, с вориконазолом не сочетают: это противопоказание в инструкциях обоих препаратов (инструкция вориконазола, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), раздел 4.3; инструкция ритонавира, EMA, раздел 4.3; инструкции вориконазола и ритонавира Управления по контролю качества лекарств США (FDA), разделы 4 и 7). Ритонавир 100 мг два раза в сутки, то есть как усилитель другого ингибитора протеазы, с вориконазолом тоже избегают, пока оценка пользы и риска для конкретного пациента не оправдает вориконазол (инструкция вориконазола, EMA, разделы 4.4 и 4.5; инструкция ритонавира, EMA, раздел 4.5). Схемы коррекции дозы вориконазола для этого случая в инструкциях нет, поэтому врач, который все же оставляет оба препарата, исходит из того, что экспозиция вориконазола упадет примерно на 39% (инструкция вориконазола, EMA), и следит за ответом грибковой инфекции. Если ритонавир идет усилителем другого ингибитора протеазы, противопоказания сверяют и по инструкции этого ингибитора протеазы (инструкция ритонавира, EMA, раздел 4.3).

Механизм

Двойной мощный блокатор фермента CYP3A4. Концентрация кетоконазола в крови может расти в 3 раза. Усиливаются гепатотоксичность и подавление коры надпочечников.

Симптомы

Тошнота, рвота, боль в животе, рост печеночных ферментов – аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), в тяжелых случаях желтуха и темная моча. Признаки надпочечниковой недостаточности: слабость, усталость, потеря аппетита и веса, низкое давление, низкий натрий и высокий калий в крови, низкий сахар. Кетоконазол сам удлиняет интервал QT на электрокардиограмме.

Тактика

Таблетки кетоконазола, которые одобрило Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), показаны при синдроме Кушинга. С самим ритонавиром сочетание не запрещено, но дозу кетоконазола держат ниже обычной. В инструкции ритонавира, которую утвердило Управление по контролю качества лекарств США (FDA), дозы кетоконазола выше 200 мг в сутки не рекомендуют, а европейские инструкции ритонавира и кетоконазола советуют рассмотреть снижение дозы. Пока пациент принимает оба препарата, внимательно следят за признаками надпочечниковой недостаточности и меняют дозу кетоконазола по уровню кортизола (инструкция кетоконазола, EMA). Печеночные ферменты и билирубин проверяют до старта, каждую неделю в первый месяц, затем ежемесячно полгода и снова еженедельно в течение месяца после каждого повышения дозы. Электрокардиограмму снимают до старта кетоконазола и в течение первой недели (инструкция кетоконазола, EMA). Если ритонавир усиливает саквинавир или входит в схему паритапревир/омбитасвир, кетоконазол с такой схемой противопоказан (инструкция кетоконазола, EMA).

Механизм

Двойной блокатор фермента CYP3A4 (кларитромицин + ритонавир). Концентрации обоих препаратов в крови растут, плюс аддитивное удлинение QT.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антибиотика без CYP3A4-блокады – азитромицин или доксициклин. Если кларитромицин необходим – ЭКГ снимают до старта и каждые 3 дня курса, дозу кларитромицина не повышают.

Механизм

Ритонавир блокирует ферменты CYP3A4 и CYP2C19, через которые клопидогрел превращается в активный метаболит. Активный метаболит не образуется – антиагрегантный эффект теряется. Дополнительно ритонавир индуцирует глюкуронидирование, что также снижает активность клопидогрела.

Симптомы

Симптомов пациент не чувствует – антиагрегантный эффект ослабевает скрытно. У пациентов с коронарным стентом или после острого коронарного синдрома – риск повторного инфаркта миокарда, тромбоза стента и ишемического инсульта.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антиагреганта – тикагрелор (не требует активации через CYP2C19). При невозможности тикагрелора – празугрел (требует активации, но через другой путь) с осторожностью.

Механизм

Ритонавир – самый мощный из доступных блокаторов фермента CYP3A4 – основного пути метаболизма метилпреднизолона. Концентрация метилпреднизолона в крови растет в 5–10 раз. Высокий риск ятрогенного синдрома Кушинга и тяжелой адреналовой недостаточности при отмене.

Симптомы

Лунообразное лицо, центральное ожирение, стрии на животе, артериальная гипертензия, гипергликемия (синдром Кушинга). При длительном сочетании и резкой отмене – риск адреналовой недостаточности с гипотензией и слабостью.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива глюкокортикоида – гидрокортизон (меньше CYP3A4-зависимости) или ингаляционный/локальный путь введения (без системного эффекта). Если метилпреднизолон необходим – дозу снижают в 5 раз и удерживают как можно более коротким курсом. После отмены – постепенное снижение в течение нескольких недель из-за подавленной коры надпочечников.

Механизм

Ритонавир сильно подавляет фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин, оба пути выведения ривароксабана. Ритонавир в дозе 600 мг дважды в день увеличил площадь под кривой концентрации (AUC) ривароксабана в 2,5 раза, пиковую концентрацию – в 1,6 раза. В европейских инструкциях ривароксабана и ритонавира сочетание не рекомендуют, в этикетках Управление по контролю качества лекарств США (FDA) велят его избегать. В разделе противопоказаний пары нет ни в одной из этих инструкций.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.

Тактика

Сочетания избегают. У пациента с ВИЧ-инфекцией антиретровирусную схему по возможности подбирают без ритонавира или меняют антикоагулянт. Варфарин подходит при частом контроле МНО (международное нормализованное отношение): ритонавир снижает концентрацию R-варфарина, и в инструкции ритонавира советуют следить за МНО. Другой вариант – короткий курс низкомолекулярного гепарина. Нирматрелвир с ритонавиром при COVID-19 тоже содержит ритонавир, и в его инструкции сочетание с ривароксабаном не рекомендуют.

Механизм

Ритонавир ингибирует CYP3A4 (метаболизм рифабутина). Рифабутин растет в 4 раза – риск тяжелой нейтропении и увеита. WHO 2024 рекомендует снизить дозу рифабутина до 150 мг 3 раза в неделю.

Симптомы

Нейтропения, увеит в первые 2-4 недели.

Тактика

Дозу рифабутина снижают до 150 мг трижды в неделю. Контроль ОАК еженедельно первый месяц.

Механизм

Розувастатин почти не зависит от фермента CYP3A4, но является субстратом транспортеров OATP1B1 и BCRP, которые блокирует ритонавир. Концентрация розувастатина в крови растет в 2–4 раза.

Симптомы

Боль и слабость в крупных мышцах (бедра, плечи, икры), темная моча, рост креатинкиназы в анализе крови. В тяжелых случаях развивается рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью. Симптомы появляются в первые 1–4 недели сочетания.

Тактика

На время приема ритонавир-бустированной антиретровирусной терапии дозу розувастатина ограничивают 10 мг в сутки. Креатинкиназу проверяют через 4–6 недель и при появлении мышечных жалоб.

Механизм

Силденафил разрушается в печени ферментом CYP3A4, а ритонавир сильно подавляет этот фермент. На фоне ритонавира 500 мг два раза в сутки площадь под кривой концентрации силденафила выросла в 11 раз, пиковая концентрация – в 4 раза, а через сутки после приема уровень силденафила в крови оставался около 200 нг/мл против примерно 5 нг/мл без ритонавира. Из-за этого растет риск побочных эффектов силденафила.

Симптомы

Резкое падение артериального давления с головокружением и обмороком, длительная эрекция, нарушения зрения. Эрекция дольше 4 часов требует срочной медицинской помощи.

Тактика

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) противопоказывает сочетание при легочной артериальной гипертензии (инструкции ритонавира и силденафила для лечения легочной гипертензии, EMA). Во время курса нирматрелвира с ритонавиром от коронавирусной инфекции COVID-19 силденафил противопоказан при любом показании (инструкция нирматрелвира с ритонавиром, EMA). При эректильной дисфункции у пациента, который постоянно принимает ритонавир, сочетание не рекомендуют (инструкция силденафила). Если силденафил все же нужен, разовая доза – 25 мг и не больше 25 мг за 48 часов (инструкции ритонавира и силденафила). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) дает тот же потолок и советует внимательнее следить за побочными эффектами: падением давления, обмороками, длительной эрекцией (инструкции ритонавира и силденафила FDA).

Механизм

Ритонавир тормозит фермент CYP3A4, через который распадается тадалафил. Ритонавир 200 мг два раза в сутки удваивал площадь под кривой концентрации тадалафила после разовой дозы 20 мг, а в дозе 500–600 мг два раза в сутки повышал ее на 32% (инструкции тадалафила и ритонавира). Позже ритонавир начинает ускорять работу того же фермента, и примерно через неделю приема уровень тадалафила близок к обычному: это указано в инструкции тадалафила при легочной гипертензии, которую утвердило Управление по контролю качества лекарств США (FDA).

Симптомы

Гипотензия, головная боль, приапизм.

Тактика

Сочетание не запрещено, но дозу тадалафила ограничивают, и схема зависит от показания. При эректильной дисфункции тадалафил по требованию принимают не больше 10 мг и не чаще раза в 72 часа, а за побочными реакциями следят внимательнее (инструкция ритонавира). Для ежедневного приема при эректильной дисфункции или доброкачественной гиперплазии предстательной железы предел – 2,5 мг в сутки: так указано в инструкции тадалафила, которую утвердило Управление по контролю качества лекарств США (FDA). При легочной артериальной гипертензии инструкция тадалафила, которую одобрило Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), не рекомендует сочетание с ритонавиром. Если без него не обойтись, американская инструкция дает такую схему: пациенту, который принимает ритонавир неделю и дольше, тадалафил начинают с 20 мг раз в сутки и повышают до 40 мг по переносимости; если ритонавир добавляют к тадалафилу, тадалафил отменяют минимум за 24 часа до старта ритонавира и возобновляют с 20 мг не раньше чем через неделю (инструкция тадалафила FDA).

Механизм

Такролимус почти полностью выводится через печеночный фермент CYP3A4. Ритонавир – самый мощный из доступных ингибиторов CYP3A4. Концентрация такролимуса в крови может вырасти в 50 раз и более. Описаны случаи острой нефротоксичности и нейротоксичности с энцефалопатией.

Симптомы

Острая нефротоксичность: рост креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации. Тремор, головная боль, артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперкалиемия. У пациентов после трансплантации – ускоренное снижение функции графта.

Тактика

Сочетания по возможности избегают, так пишут в испанской инструкции такролимуса. Если без ритонавира не обойтись, по той же инструкции рассматривают пропуск дозы такролимуса в день начала ритонавира. На следующий день такролимус возобновляют в сниженной дозе, подобранной по концентрации в крови. Минимальную концентрацию такролимуса (C0) измеряют часто с первых дней, снова после отмены ритонавира, и дозу ведут по ней. Еще следят за функцией почек и интервалом QT на ЭКГ. Пациента после трансплантации ведут вместе трансплантолог и инфекционист. По возможности антиретровирусную схему подбирают без ритонавира, например с долутегравиром или биктегравиром.

Механизм

Тамсулозин – субстрат фермента CYP3A4. Ритонавир блокирует CYP3A4 мощно. Концентрация тамсулозина в крови растет в 5 и более раз, появляется ортостатическая гипотензия и обмороки.

Симптомы

Резкое падение артериального давления при вставании, обмороки, головокружение. У пожилых – риск падений и переломов.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива при доброкачественной гиперплазии предстательной железы у пациента на ритонавире – ингибитор 5α-редуктазы (финастерид, дутастерид; CYP3A4-зависимость минимальна) или α1-блокатор с меньшей CYP3A4-зависимостью (альфузозин с осторожностью).

Механизм

Ритонавир сильно подавляет фермент CYP3A4, поэтому его и назначают в схемах лечения ВИЧ как фармакокинетический усилитель. Циклоспорин выводится через CYP3A4 и белок-переносчик P-гликопротеин, поэтому ритонавир поднимает его концентрацию в крови. В ficha técnica ритонавира прямо упоминают циклоспорин, а в ficha técnica циклоспорина ингибиторы протеазы стоят среди препаратов, повышающих его уровень. Насколько вырастет концентрация, заранее не известно: Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в инструкции к циклоспорину отмечает, что формальных исследований этой пары нет. Избыток циклоспорина повреждает почки и повышает артериальное давление.

Симптомы

Резкий рост креатинина, гипертензия.

Тактика

Сочетание возможно только под контролем концентрации циклоспорина. FDA в инструкции к ритонавиру рекомендует следить за уровнем иммуносупрессанта, в ficha técnica ритонавира просят тщательно наблюдать за эффектом и нежелательными реакциями. Остаточную концентрацию циклоспорина в крови, перед очередной дозой, измеряют до старта ритонавира, часто в первые дни и после любой смены антиретровирусной схемы, дозу циклоспорина подбирают по результату. Креатинин, калий и артериальное давление проверяют в те же сроки. После отмены ритонавира уровень циклоспорина снижается, и дозу снова пересматривают по концентрации. Схему согласуют трансплантолог и инфекционист.

Механизм

Ритонавир – один из самых сильных ингибиторов фермента CYP3A4, через который распадается эверолимус. С кетоконазолом, ингибитором той же силы, площадь под кривой концентрации эверолимуса растет в 15 раз.

Симптомы

Острая нефротоксичность, пневмонит.

Тактика

Сочетание не рекомендуют. Инструкции эверолимуса для онкологии и туберозного склероза, которые одобрило Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), прямо называют ритонавир среди сильных ингибиторов фермента CYP3A4 и не рекомендуют такое сочетание: сведений для подбора дозы нет. Управление по контролю качества лекарств США (FDA) в онкологической инструкции эверолимуса советует сочетания избегать. После пересадки органов испанская инструкция эверолимуса допускает сочетание, только если польза выше риска, а американская – только при тщательном контроле остаточной концентрации эверолимуса в крови. В этом случае дозу меняют по остаточной концентрации, измеренной не раньше чем через 4–5 дней после прошлой смены дозы (инструкция эверолимуса). Инструкция ритонавира требует тщательно следить за эффектом и побочными реакциями эверолимуса.

Механизм

Ритонавир сильно подавляет фермент CYP3A4, а в полной антиретровирусной дозе, вероятно, подавляет и фермент CYP2D6 (инструкция ритонавира). Печень разрушает амитриптилин в основном с помощью ферментов CYP2D6 и CYP2C19, в меньшей степени CYP3A4 (инструкция амитриптилина). В инструкции ритонавира ожидают рост концентрации амитриптилина. В инструкции амитриптилина ожидают клинически значимое взаимодействие с сильными ингибиторами CYP3A4 и среди них называют ритонавир. Величину роста концентрации в инструкциях не приводят.

Симптомы

Сухость во рту, запор, задержка мочи, нарушения аккомодации, тахикардия. У пожилых – риск делирия и спутанности сознания. Удлинение QT с риском пируэтной тахикардии.

Тактика

Сочетание не запрещают, но ведут под наблюдением. При совместном приеме с ритонавиром в полной антиретровирусной дозе внимательно следят за действием и побочными эффектами амитриптилина (инструкция ритонавира). Дозу амитриптилина может понадобиться снизить (инструкция ритонавира, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA)). Когда трициклический антидепрессант сочетают с сильным ингибитором фермента CYP2D6, рассматривают контроль его концентрации в крови и коррекцию дозы (инструкция амитриптилина). Пациентам с выраженной брадикардией, декомпенсированной сердечной недостаточностью и тем, кто принимает другие препараты, удлиняющие интервал QT, амитриптилин назначают с осторожностью (инструкция амитриптилина). После отмены ритонавира концентрация амитриптилина может упасть, и доза антидепрессанта может понадобиться выше (инструкция амитриптилина FDA).

Механизм

Ритонавир – самый мощный из доступных блокаторов фермента CYP3A4, основного пути метаболизма амлодипина. Концентрация амлодипина в крови растет в 2–3 раза, появляются артериальная гипотензия и периферические отеки.

Симптомы

Снижение артериального давления, головокружение при вставании, выраженные отеки голеней. У пожилых – риск падений.

Тактика

Дозу амлодипина при сочетании снижают вдвое (стартовая 2,5 мг в сутки) и контролируют артериальное давление через 1–2 недели. Альтернатива антигипертензивной терапии у пациента на ритонавире – ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II (без CYP3A4-зависимости).

Механизм

Сложный механизм. Ритонавир блокирует фермент CYP3A4, но одновременно индуцирует CYP1A2, CYP2C9 и CYP2C19 (длительный эффект). Чистый эффект на варфарин варьирует: у части пациентов международное нормализованное отношение (МНО) растет, у других – падает.

Симптомы

При росте международного нормализованного отношения (МНО) – кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле. При снижении МНО – риск тромбоэмболических событий (тромбоз глубоких вен, инсульт при фибрилляции предсердий).

Тактика

Сочетание допустимо, если чаще контролировать свертываемость. В инструкции ритонавира, которую утвердило Управление по контролю качества лекарств США (FDA), советуют в начале совместного приема часто проверять международное нормализованное отношение (МНО). Европейская инструкция ритонавира требует контролировать показатели свертывания и при противовирусной дозе ритонавира, и при малой дозе, которой усиливают другие ингибиторы протеазы. Дозу варфарина подбирают по МНО. Испанская инструкция варфарина требует строгого контроля свертываемости и при добавлении, и при отмене сопутствующего препарата, поэтому после отмены ритонавира МНО тоже проверяют чаще (инструкция варфарина).

Механизм

Ритонавир тормозит фермент CYP3A4, но одновременно ускоряет другие пути распада метадона, в том числе глюкуронирование. В итоге метадона в крови становится меньше: в исследовании площадь под кривой концентрации метадона снизилась на 36% (инструкция ритонавира). Из-за этого возможны симптомы отмены.

Симптомы

Чаще уровень метадона падает, и у пациента на поддерживающей терапии появляются признаки отмены: слезотечение, насморк, чихание, зевота. Если дозу метадона подняли, а ритонавир потом отменили, метадона в крови может стать больше: сонливость, замедленное поверхностное дыхание. Метадон удлиняет интервал QT на электрокардиограмме; при выраженном удлинении возможны обмороки и желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Тактика

Сочетание допустимо под наблюдением. После начала ритонавира у пациента на метадоне внимательно ищут признаки отмены и при необходимости повышают дозу метадона по клиническому ответу (инструкции ритонавира и метадона). Если ритонавир отменяют, следят за сонливостью и дыханием и рассматривают снижение дозы метадона. Инструкция метадона, которую утвердило Управление по контролю качества лекарств США (FDA), советует так поступать при любой смене сопутствующих препаратов, от которой уровень метадона может вырасти. Испанская инструкция метадона относит прием ингибиторов фермента CYP3A4, в том числе ритонавира, к факторам риска удлинения интервала QT. Электрокардиограмму снимают до старта метадона, через две недели и перед каждым повышением дозы. Низкий калий, кальций или магний тоже повышают риск, таких пациентов наблюдают особенно внимательно (инструкция метадона).