Ритонавир × Вориконазол

Ритонавир сильно подавляет фермент CYP3A4, но одновременно индуцирует ферменты CYP2C19 и CYP2C9, через которые в основном распадается вориконазол. Индукция перевешивает, и концентрация вориконазола падает. При ритонавире 400 мг два раза в сутки площадь под кривой концентрации (AUC) вориконазола снижается на 82%, а пиковая концентрация – на 66%; при 100 мг два раза в сутки – на 39% и 24% (инструкция вориконазола, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA)). Вориконазол, в свою очередь, подавляет CYP3A4, но на ритонавир это почти не влияет: при высокой дозе ритонавира его концентрация не меняется, при низкой снижается на 13% по AUC.

Главный риск – потеря противогрибкового эффекта: инвазивный аспергиллез, кандидоз или другая грибковая инфекция, которую лечат вориконазолом, не отвечает на лечение или прогрессирует. Инструкции вориконазола и ритонавира Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) и Управления по контролю качества лекарств США (FDA) прямо предупреждают о возможной потере эффекта. Со стороны ритонавира заметных изменений нет: его концентрация меняется мало, и признаков усиления его токсичности документы не описывают.

Ритонавир в дозе 400 мг два раза в сутки и выше, то есть как самостоятельное антиретровирусное средство, с вориконазолом не сочетают: это противопоказание в инструкциях обоих препаратов (инструкция вориконазола, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), раздел 4.3; инструкция ритонавира, EMA, раздел 4.3; инструкции вориконазола и ритонавира Управления по контролю качества лекарств США (FDA), разделы 4 и 7). Ритонавир 100 мг два раза в сутки, то есть как усилитель другого ингибитора протеазы, с вориконазолом тоже избегают, пока оценка пользы и риска для конкретного пациента не оправдает вориконазол (инструкция вориконазола, EMA, разделы 4.4 и 4.5; инструкция ритонавира, EMA, раздел 4.5). Схемы коррекции дозы вориконазола для этого случая в инструкциях нет, поэтому врач, который все же оставляет оба препарата, исходит из того, что экспозиция вориконазола упадет примерно на 39% (инструкция вориконазола, EMA), и следит за ответом грибковой инфекции. Если ритонавир идет усилителем другого ингибитора протеазы, противопоказания сверяют и по инструкции этого ингибитора протеазы (инструкция ритонавира, EMA, раздел 4.3).