Пимозид

Механизм

Оба препарата удлиняют интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ): в инструкции пимозида есть удлинение QT, пируэтная тахикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков на обычных дозах, в инструкции азитромицина – удлинение QT и пируэтная тахикардия. По американской инструкции пимозида макролиды у людей с удлиненным QT, какое дает и пимозид, в редких случаях сопровождались желудочковыми аритмиями, а после добавления кларитромицина к пимозиду сообщали о двух внезапных смертях. Кинетический вклад азитромицина невелик: его инструкция называет его слабым ингибитором цитохрома P450 и не находит клинически значимого торможения фермента CYP3A4, одного из двух главных путей распада пимозида, но полностью такое торможение не исключает. Азитромицин долго остается в организме: конечный период полувыведения около 68 часов, низкие концентрации держатся и после окончания курса (инструкция азитромицина). Исследований самой пары в инструкциях нет.

Симптомы

Удлинение интервала QT человек сам не чувствует, его видно только на электрокардиограмме (ЭКГ). Опасность в желудочковых аритмиях: пируэтной тахикардии, желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков, вплоть до остановки сердца и внезапной смерти (инструкции пимозида и азитромицина). Приступ аритмии дает сердцебиение, головокружение или обморок. Риск выше у женщин и пожилых, при низком калии или магнии, выраженной брадикардии, аритмиях и тяжелой сердечной недостаточности (инструкции азитромицина и пимозида).

Тактика

Сочетание противопоказано: американская инструкция пимозида называет азитромицин поименно среди макролидов, с которыми пимозид не назначают (инструкция пимозида, Управление по контролю качества лекарств США (FDA)), а испанская противопоказывает пимозид вместе с любыми препаратами, удлиняющими интервал QT, и с антибиотиками-макролидами (инструкция пимозида, Испанское агентство лекарств и медицинских изделий (AEMPS)). Азитромицин входит в группу препаратов, удлиняющих QT, по своей же инструкции, которая описывает удлинение QT и пируэтную тахикардию (инструкция азитромицина, AEMPS). Инструкции азитромицина мягче: испанская требует осторожности с такими препаратами и приводит пимозид как пример, американская велит взвесить пользу и риск (инструкции азитромицина, AEMPS и FDA), но действует самый строгий документ. Если пациенту, который принимает пимозид, нужен антибиотик, азитромицин не назначают. Кларитромицин и эритромицин тоже противопоказаны, а по американской инструкции пимозида с ним нельзя давать еще спарфлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин (инструкция пимозида, FDA). Если человек уже принимает оба препарата, один из них отменяют. При любом лечении пимозидом электрокардиограмму (ЭКГ) снимают до старта и повторяют во время лечения, калий и магний держат в норме, а при интервале QT или скорректированном интервале QT (QTc) выше 500 мс пимозид отменяют (инструкции пимозида, AEMPS и FDA).

Механизм

Амиодарон – moderate CYP3A4 inhibitor + сильнейший QT-prolonger в клинике. Двойной риск torsades de pointes. FDA Orap Section 4 + аддитивный QT-эффект.

Симптомы

Удлинение QT (амиодарон сам удлиняет на 30–50 мс), синкопе, torsades de pointes.

Тактика

Комбинация противопоказана. При фибрилляции предсердий у пациента на пимозиде выбирают бета-блокатор для контроля ЧСС либо катетерную абляцию.

Механизм

CYP3A4 ингибирование атазанавиром поднимает уровень пимозида – torsades de pointes.

Симптомы

Удлинение QT, синкопе.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Вориконазол – strong CYP3A4 inhibitor + QT prolonger сам по себе. Двойной риск torsades de pointes. FDA Orap Section 4.

Симптомы

QTc выше 500 мс уже на 2-3 день, синкопе, torsades de pointes.

Тактика

Комбинация противопоказана. При инвазивном микозе у пациента на пимозиде – пимозид отменяют до конца курса вориконазола и возобновляют через 7 дней после.

Механизм

Оба препарата удлиняют интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ). В инструкции галоперидола перечисляют удлинение скорректированного интервала QT (QTc), желудочковые аритмии и внезапную смерть, риск выше на высоких дозах, при высокой концентрации в крови и при внутривенном введении; инструкция пимозида – удлинение QT, пируэтную тахикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков на обычных дозах. Инструкции обоих считают, что эффекты складываются, и противопоказывают друг друга как препараты, удлиняющие QT. Есть и кинетическая сторона: галоперидол тормозит фермент CYP2D6 (инструкция галоперидола), этот фермент участвует в обмене пимозида, и испанская инструкция пимозида противопоказывает ему ингибиторы CYP2D6 (инструкция пимозида); исследований концентрации пимозида при совместном приеме с галоперидолом в инструкциях нет. Оба препарата блокируют дофаминовые D2-рецепторы, так что двигательные побочные эффекты, гиперпролактинемия и риск злокачественного нейролептического синдрома суммируются.

Симптомы

Удлинение QT человек сам не чувствует, его видно только на электрокардиограмме (ЭКГ); аритмия проявляется сердцебиением, головокружением, обмороком, а обе инструкции описывают внезапную смерть (инструкции галоперидола и пимозида). Двойная блокада дофаминовых рецепторов дает тремор, скованность, слюнотечение, замедленность движений, акатизию и острую дистонию (инструкция галоперидола). Злокачественный нейролептический синдром начинается чаще с высокой температуры, дальше ригидность мышц, нестабильные давление и пульс, спутанность сознания (инструкции обоих препаратов).

Тактика

Сочетание противопоказано: по испанской инструкции галоперидола совместный прием с препаратами, удлиняющими интервал QT, под запретом, и пимозид там назван среди примеров (инструкция галоперидола, Испанское агентство по лекарствам (AEMPS)), испанская инструкция пимозида противопоказывает ему любой препарат с известным удлинением QT и ингибиторы фермента CYP2D6 (инструкция пимозида), американская инструкция пимозида противопоказывает другие препараты, удлиняющие QT (инструкция пимозида, Управление по контролю качества лекарств США (FDA)). Американская инструкция галоперидола мягче – там только особая осторожность с такими препаратами (инструкция галоперидола, FDA), но действует самый строгий документ. Американская инструкция отводит пимозид при синдроме Туретта тем, кто не переносит галоперидол или не ответил на него (инструкция пимозида, FDA): это препараты на замену друг другу, а не для совместного приема. Если пациент принимает оба, один из них отменяют. У каждого препарата отдельно: до старта галоперидола снимают электрокардиограмму (ЭКГ), приводят в норму калий и магний и дальше контролируют электролиты, при удлинении QTc дозу снижают, а при QTc выше 500 мс галоперидол отменяют (инструкция галоперидола); на пимозиде ЭКГ снимают до старта и повторяют во время лечения, при QT или QTc выше 500 мс препарат отменяют (инструкция пимозида).

Механизм

Оба антипсихотика удлиняют интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ). Зипрасидон делает это дозозависимо, от легкой до умеренной степени (инструкция зипрасидона); в плацебо-контролируемых исследованиях на максимальной суточной дозе 160 мг скорректированный интервал QT (QTc) рос примерно на 10 мс (инструкция зипрасидона, Управление по контролю качества лекарств США (FDA)). В инструкции пимозида перечисляют удлинение QT, пируэтную тахикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков на обычных дозах. Совместных исследований пары не проводили, и обе инструкции исходят из того, что эффекты складываются (инструкции зипрасидона и пимозида). Кинетического вклада инструкции не ждут: зипрасидон почти не тормозит ферменты цитохрома, в том числе CYP3A4 и CYP2D6, которые участвуют в обмене пимозида (инструкция зипрасидона). Оба препарата блокируют дофаминовые D2-рецепторы, так что двигательные побочные эффекты и риск злокачественного нейролептического синдрома тоже суммируются.

Симптомы

Удлинение QT человек сам не чувствует, его видно только на электрокардиограмме (ЭКГ). Сердцебиение, головокружение, обморок или судороги инструкция зипрасидона называет возможными признаками злокачественной аритмии (инструкция зипрасидона); в инструкции пимозида к ним добавляют внезапную смерть и остановку сердца. Двойная блокада дофаминовых рецепторов проявляется тремором, скованностью, акатизией, острой дистонией, а при злокачественном нейролептическом синдроме – высокой температурой, ригидностью мышц, нестабильными давлением и пульсом, спутанным сознанием (инструкции обоих препаратов).

Тактика

Сочетание противопоказано: испанская инструкция зипрасидона называет пимозид поименно в разделе противопоказаний (инструкция зипрасидона, Испанское агентство по лекарствам (AEMPS)), в американской инструкции зипрасидона пимозид стоит в списке препаратов, с которыми зипрасидон не назначают (инструкция зипрасидона, Управление по контролю качества лекарств США (FDA)), испанская инструкция пимозида противопоказывает ему любой препарат с известным удлинением интервала QT и подчеркивает, что ее список примеров не исчерпывающий (инструкция пимозида), а американская инструкция пимозида называет зипрасидон прямо (инструкция пимозида, FDA). Два препарата вместе не назначают; если пациенту на одном из них нужен другой антипсихотик, выбирают тот, который не удлиняет интервал QT, потому что запрет в обеих инструкциях распространяется на весь этот класс (инструкции зипрасидона и пимозида). У каждого препарата отдельно: до старта зипрасидона приводят в норму калий и магний, у пациентов со стабильной болезнью сердца снимают электрокардиограмму (ЭКГ) (инструкция зипрасидона); на пимозиде ЭКГ снимают до старта и повторяют во время лечения (инструкция пимозида). При сердцебиении, головокружении, обмороке или судорогах делают ЭКГ и ищут аритмию (инструкция зипрасидона), а при QTc выше 500 мс препарат отменяют (инструкции зипрасидона и пимозида).

Механизм

Итраконазол – сильнейший CYP3A4 ингибитор в клинике. Концентрация пимозида растет в 10+ раз, риск torsades de pointes максимальный. FDA Orap Section 4 strict contraindication.

Симптомы

Удлинение QT уже на 3-й день, синкопе, torsades de pointes.

Тактика

Комбинация противопоказана. Альтернативный антимикотик – тербинафин при поверхностных инфекциях. При системных инфекциях – пимозид отменяют за неделю до старта итраконазола и возобновляют через 2 недели после.

Механизм

Кетоконазол – strong CYP3A4 inhibitor. Концентрация пимозида растет в 8 раз, QT удлиняется до 500+ мс. FDA Orap Section 4.

Симптомы

QT прогрессивно удлиняется в первые 5 дней, риск torsades de pointes.

Тактика

Комбинация противопоказана. Альтернатива – тербинафин или флуконазол при ограниченных инфекциях (флуконазол слабее ингибирует CYP3A4, но все равно требует ЭКГ-контроля).

Механизм

Кларитромицин – сильный ингибитор CYP3A4. Пимозид метаболизируется CYP3A4 на 80%, при совместном приеме концентрация растет в 5–7 раз. FDA Orap Section 4 strict contraindication – риск удлинения QT, torsades de pointes и внезапной сердечной смерти.

Симптомы

В первые 3–7 дней: сердцебиение, головокружение, синкопе. На ЭКГ – QTc выше 500 мс, желудочковые экстрасистолы, в тяжелых случаях torsades de pointes с переходом в фибрилляцию желудочков.

Тактика

Комбинация противопоказана. При инфекции у пациента на пимозиде выбирают азитромицин (нет ингибирования CYP3A4) либо другой класс антибиотика (амоксициллин при типичной пневмонии). Если кларитромицин необходим – пимозид отменяют на весь курс и возобновляют через 7 дней после последней дозы.

Механизм

Кобицистат – strong CYP3A4 inhibitor (по силе сопоставим с ритонавиром). EMA Tybost Section 4.3 strict contraindication с пимозидом.

Симптомы

Удлинение QT, синкопе, torsades de pointes.

Тактика

Комбинация противопоказана. При ВИЧ-инфекции – заменяют схему на пауту без кобицистата (dolutegravir + 2 НИОТ).

Механизм

Печень разрушает пимозид в основном ферментами CYP3A4 и CYP2D6, в меньшей степени CYP1A2 (инструкция пимозида). Миконазол тормозит ферменты CYP3A4 и CYP2C9, и инструкция геля для полости рта называет его клинически сильным ингибитором фермента CYP3A4: гель держат во рту, потом проглатывают, и миконазол попадает в кровь. Испанская инструкция пимозида называет миконазол среди азольных противогрибковых препаратов, которые по лабораторным данным могут резко поднять концентрацию пимозида, а высокая концентрация пимозида грозит удлинением интервала QT и смертельно опасной пируэтной тахикардией (инструкции пимозида и геля миконазола). Крем и вагинальные свечи дают в крови намного меньше миконазола: с кожи в кровь попадает меньше 1% дозы, а после вагинального введения 1200 мг пиковая концентрация в плазме более чем в 100 раз ниже, чем после приема внутрь или внутривенного введения (инструкции крема и вагинальных свечей с миконазолом). Исследований этой пары с измерением концентрации пимозида в инструкциях нет.

Симптомы

Удлинение интервала QT человек сам не чувствует, его видно только на электрокардиограмме (ЭКГ). Опасность в желудочковых аритмиях: пируэтной тахикардии, желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков, вплоть до остановки сердца и внезапной смерти (инструкция пимозида), а приступ дает сердцебиение, головокружение или обморок. Избыток пимозида усиливает и его обычные эффекты, прежде всего экстрапирамидные: дрожь, скованность мышц, акатизию, то есть постоянную потребность двигаться (инструкция пимозида). Риск аритмии выше при низком калии или магнии и при редком пульсе (инструкция пимозида).

Тактика

Сочетание противопоказано: инструкция геля миконазола для полости рта называет пимозид среди препаратов, удлиняющих интервал QT, с которыми миконазол внутрь применять нельзя (инструкция геля миконазола, Испанское агентство лекарств и медицинских изделий (AEMPS)), а испанская инструкция пимозида противопоказывает азольные противогрибковые препараты и другие ингибиторы фермента CYP3A4 и называет миконазол среди азолов (инструкция пимозида, AEMPS). Американская инструкция пимозида поименно противопоказывает итраконазол и кетоконазол, а азольные противогрибковые в целом велит вместе с пимозидом не давать (инструкция пимозида, Управление по контролю качества лекарств США (FDA)). Запрет действует и при лечении кандидоза полости рта и пищевода гелем: его держат во рту, потом проглатывают, и миконазол попадает в кровь (инструкция геля миконазола). Противогрибковое средство для пациента, который принимает пимозид, подбирают вне азолов: инструкция пимозида называет среди них еще кетоконазол, итраконазол и флуконазол (инструкция пимозида, AEMPS). Если человек уже принимает пимозид и миконазол внутрь, один из препаратов отменяют. Инструкции крема и вагинальных свечей с миконазолом пимозид не называют: по ним в кровь попадает мало миконазола, клинически значимые взаимодействия редки, а осторожность нужна с варфарином и другими антагонистами витамина K, сахароснижающими таблетками и фенитоином (инструкции крема и вагинальных свечей с миконазолом, AEMPS). Испанская инструкция пимозида азолы по лекарственным формам не разделяет, и отдельного правила для местных форм при лечении пимозидом в документах нет. При любом лечении пимозидом электрокардиограмму (ЭКГ) снимают до старта и повторяют во время лечения, калий и магний держат в норме, а при интервале QT или скорректированном интервале QT (QTc) выше 500 мс пимозид отменяют (инструкции пимозида, AEMPS и FDA).

Механизм

Посаконазол – strong CYP3A4 inhibitor. Концентрация пимозида растет, риск torsades de pointes. FDA Orap Section 4 + EMA Noxafil Section 4.3.

Симптомы

Удлинение QT в первые 5 дней.

Тактика

Комбинация противопоказана. Пимозид отменяют на весь курс.

Механизм

Ритонавир – strongest CYP3A4 inhibitor в АРВ. Концентрация пимозида растет в 15 раз. FDA Orap Section 4 strict contraindication.

Симптомы

Удлинение QT, синкопе, torsades de pointes.

Тактика

Комбинация противопоказана. При ВИЧ-инфекции у пациента на пимозиде заменяют АРВ на схему без ритонавира и кобицистата (например, на основе долютегравира + 2 НИОТ).

Механизм

Сертралин повышает концентрацию пимозида. При однократной дозе пимозида 2 мг вместе с сертралином 200 мг/сут в равновесном состоянии площадь под кривой концентрации (AUC) и максимальная концентрация пимозида выросли примерно на 40% (инструкция пимозида Орап, 4.5; этикетка Золофт Управления по контролю качества лекарств США (FDA), 12.3), в инструкции сертралина около 35% (4.5). Механизм неизвестен (инструкция сертралина, 4.5); по инструкции пимозида ингибиторы обратного захвата серотонина могут тормозить его метаболизм через фермент CYP2D6, в примерах там пароксетин и флуоксетин (Орап, 4.5). У пимозида узкий терапевтический диапазон, и при росте концентрации риск удлинения QTc и желудочковых аритмий выше (этикетка Золофт, 7.1). Сертралин сам удлиняет QTc в зависимости от концентрации (инструкция сертралина, 4.4; Золофт, 5.10), так что к кинетике добавляется аддитивный эффект на реполяризацию; дозы пимозида выше 2 мг с сертралином не изучали (Золофт, 12.3).

Симптомы

Удлинение QTc на электрокардиограмме (ЭКГ), изменения зубца T и появление зубца U (инструкция пимозида), пируэтная желудочковая тахикардия, желудочковые аритмии, внезапная смерть. Пациент чувствует сердцебиение, головокружение, обморок. При пимозиде 2 мг изменений ЭКГ в исследовании не было, но для более высоких доз данных нет (Золофт, 12.3). Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии, брадикардии, болезнях сердца, семейном удлинении QT (инструкция сертралина, 4.4) и у медленных метаболизаторов CYP2D6 – это 5–10% населения, у них концентрации пимозида такие же, как при сильных ингибиторах (Орап, 4.4).

Тактика

Сочетание противопоказано с обеих сторон: инструкция сертралина (AEMPS, 4.3) прямо запрещает прием с пимозидом, инструкция пимозида (Орап, AEMPS, 4.3) запрещает его с ингибиторами обратного захвата серотонина и называет сертралин. В этикетках Управления по контролю качества лекарств США (FDA) то же: Золофт противопоказан пациентам, принимающим пимозид (раздел 4), пимозид противопоказан пациентам, принимающим сертралин (раздел «Противопоказания»). Если пациент уже принимает оба, сочетание прекращают и снимают электрокардиограмму (ЭКГ). Другой препарат той же группы автоматически не подходит: по инструкции пимозида противопоказаны и пароксетин, циталопрам и эсциталопрам (Орап, 4.3), называет флуоксетин как ингибитор фермента CYP2D6 (Орап, 4.5), а по этикетке FDA флувоксамина как ингибитора CYP3A4 избегают, и там же есть брадикардия при сочетании с флуоксетином. Пимозид требует ЭКГ до старта и периодически по ходу лечения, при QT или QTc больше 500 мс его отменяют (Орап, 4.4); гипокалиемия и гипомагниемия для него противопоказание (Орап, 4.3), калий корректируют до старта и держат в норме (этикетка FDA). Сертралин у пациентов с факторами риска удлинения QTc назначают с осторожностью (инструкция сертралина, 4.4; Золофт, 5.10).

Механизм

Соталол – антиаритмик III класса: он удлиняет реполяризацию желудочков и интервал QT, в этом его лечебное действие и главный риск. По инструкции (Сотапор, 4.4) частота тяжелых проаритмий растет с дозой: 0,5% при 81–160 мг/сут, 1,8% при 161–320 мг/сут, 4,5% при 321–480 мг/сут. Пимозид удлиняет QT сам по себе: в его инструкции значатся удлинение QT, желудочковые аритмии, пируэтная тахикардия и внезапная смерть даже у пациентов без факторов риска (Орап, 4.4). Эффекты складываются, и этикетка пимозида Управления по контролю качества лекарств США (FDA) прямо ожидает аддитивное удлинение QT с антиаритмиками. Взаимодействие чисто фармакодинамическое, кинетического компонента в документах нет.

Симптомы

Удлинение QT и QTc на электрокардиограмме (ЭКГ), уплощение или инверсия зубца T, появление зубца U (инструкция пимозида), затем пируэтная желудочковая тахикардия, устойчивая желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков, внезапная смерть. Пациент чувствует сердцебиение, головокружение, обморок. Риск выше при QTc больше 450 мс до лечения, частоте сердечных сокращений ниже 60 в минуту, гипокалиемии и гипомагниемии, у женщин, при снижении клиренса креатинина, сердечной недостаточности и желудочковых аритмиях в анамнезе (инструкции соталола).

Тактика

Сочетание противопоказано с обеих сторон: инструкция соталола (Сотапор, AEMPS, 4.3) запрещает его с препаратами, удлиняющими QT, и называет пимозид поименно, а инструкция пимозида (Орап, AEMPS, 4.3 и 4.5) запрещает его с такими препаратами и называет соталол. По этикетке пимозида Управления по контролю качества лекарств США (FDA) прием с любыми препаратами, удлиняющими QT, противопоказан, а в разделе о взаимодействиях назван соталол; этикетка соталола (Бетапейс, 5.1) требует избегать такого сочетания. Если пациент принимает оба, препарат, провоцирующий пируэтную тахикардию, отменяют; если сочетания нельзя избежать, измеряют интервал QT до старта и контролируют электрокардиограмму, ЭКГ (инструкция соталола, 4.5). Соталол начинают в стационаре под непрерывной ЭКГ не меньше трех дней, с исходной ЭКГ, нормальными калием и магнием и расчетом клиренса креатинина для интервала дозирования, QTc проверяют через 2–4 часа после каждого повышения дозы (Бетапейс, 2.1); при калии ниже 4 мэкв/л соталол противопоказан (Бетапейс, 4). Старт с 80 мг и медленное повышение снижают риск проаритмии; при QTc больше 480 мс во время лечения заново взвешивают пользу и риск и всерьез рассматривают снижение дозы или отмену (Сотапор, 4.4). Пимозид требует ЭКГ до старта и периодически по ходу лечения, при QT или QTc больше 500 мс его отменяют (Орап, 4.4); этикетка FDA останавливает повышение дозы при QTc больше 0,52 с у взрослых (0,47 с у детей) или росте больше 25% от исходного. Калий корректируют до старта пимозида и держат в норме (этикетка пимозида FDA), диуретиков, вымывающих калий, с пимозидом избегают (Орап, 4.5).

Механизм

Печень разрушает пимозид в основном ферментами CYP3A4 и CYP2D6, в меньшей степени CYP1A2 (инструкция пимозида), а флувоксамин тормозит все три: CYP1A2 сильно, CYP3A4 и CYP2D6 слабее (инструкция флувоксамина). По американской инструкции флувоксамина он, вероятно, сильно тормозит фермент CYP3A4: флувоксамин 100 мг в сутки примерно вдвое поднял концентрацию алпразолама, который разрушает этот фермент (инструкция флувоксамина, Управление по контролю качества лекарств США (FDA)). Обоснование противопоказания в испанской инструкции флувоксамина – узкий терапевтический диапазон пимозида и удлинение интервала QT, в американской – высокая концентрация пимозида удлиняет QT и связана с пируэтной тахикардией, иногда смертельной. Исследований этой пары с измерением концентрации пимозида в инструкциях нет.

Симптомы

Удлинение интервала QT человек сам не чувствует, его видно только на электрокардиограмме (ЭКГ). Опасность в желудочковых аритмиях: пируэтной тахикардии, желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков, вплоть до остановки сердца и внезапной смерти (инструкции пимозида и флувоксамина), а приступ дает сердцебиение, головокружение или обморок. Избыток пимозида усиливает и его обычные эффекты, прежде всего экстрапирамидные: дрожь, скованность мышц, акатизию, то есть постоянную потребность двигаться (инструкция пимозида). Риск аритмии выше при низком калии или магнии и при редком пульсе (инструкция пимозида).

Тактика

Сочетание противопоказано: запрет стоит в разделах противопоказаний и взаимодействий испанской инструкции флувоксамина (инструкция флувоксамина, Испанское агентство лекарств и медицинских изделий (AEMPS)) и в разделе противопоказаний американской (инструкция флувоксамина, Управление по контролю качества лекарств США (FDA)). Американская инструкция пимозида относит флувоксамин к менее сильным ингибиторам фермента CYP3A4, которых тоже следует избегать (инструкция пимозида, FDA), а испанская противопоказывает пимозид с любыми ингибиторами ферментов CYP3A4 и CYP2D6 (инструкция пимозида, AEMPS). Если пациенту, который принимает пимозид, нужен антидепрессант, флувоксамин не назначают. Если человек уже принимает оба препарата, один из них отменяют. С пимозидом под запретом и многие другие антидепрессанты: сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам поименно, флуоксетин как ингибитор фермента CYP2D6, трициклические антидепрессанты как препараты, удлиняющие интервал QT (инструкция пимозида, AEMPS), поэтому замену подбирают вне этих списков. При любом лечении пимозидом электрокардиограмму (ЭКГ) снимают до старта и повторяют во время лечения, калий и магний держат в норме, а при интервале QT или скорректированном интервале QT (QTc) выше 500 мс пимозид отменяют (инструкции пимозида, AEMPS и FDA).

Механизм

Пимозид разрушается в печени в основном ферментом CYP3A4, а флуконазол этот фермент тормозит. Концентрация пимозида в крови растет, а пимозид сам удлиняет интервал QT, поэтому растет риск опасной желудочковой аритмии – пируэтной тахикардии (инструкции обоих препаратов). Флуконазол тормозит фермент еще 4–5 дней после отмены (инструкция флуконазола).

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ и желудочковые аритмии, включая пируэтную тахикардию: сердцебиение, перебои, головокружение, обморок. При лечении пимозидом сообщали о желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и внезапной смерти (инструкция пимозида).

Тактика

Сочетание противопоказано: так записано в инструкциях флуконазола и пимозида в Испании и в инструкции флуконазола, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA). Снижение дозы пимозида риск не снимает, и ни один документ такую схему не допускает. Пациенту на пимозиде для лечения грибковой инфекции выбирают препарат, который не тормозит ферменты CYP3A4 и CYP2D6: инструкция пимозида противопоказывает сочетание с ингибиторами обоих ферментов. Если флуконазол уже назначен, пимозид начинают не раньше чем через 4–5 дней после его отмены, пока действие флуконазола на фермент не закончится (инструкция флуконазола). ЭКГ снимают до старта пимозида и периодически во время лечения. При удлинении QT или аритмии необходимость пимозида пересматривают, а при сниженном калии или магнии пимозид противопоказан (инструкция пимозида).

Механизм

Хинидин – strong CYP2D6 inhibitor (вторичный путь пимозида) и сам по себе QT prolonger. Двойной риск torsades de pointes. FDA Orap Section 4.

Симптомы

Удлинение QT в первые 3 дня, синкопе, torsades de pointes.

Тактика

Комбинация противопоказана. Если у пациента на пимозиде нужен антиаритмик – обсуждают катетерную абляцию или контроль ЧСС бета-блокатором без QT-эффекта.

Механизм

Оба препарата удлиняют интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ), и инструкции обоих исходят из того, что эффекты складываются. В исследовании, которое приводят инструкции пимозида и циталопрама, однократная доза пимозида 2 мг у людей, принимавших циталопрам 40 мг в сутки в течение 11 дней, удлинила скорректированный интервал QT (QTc) в среднем примерно на 10 мс по сравнению с одним пимозидом. Инструкции расходятся в кинетике: по инструкции пимозида концентрация пимозида в крови не менялась, по испанской инструкции циталопрама она росла, но непостоянно в течение исследования. Механизм этого фармакодинамического взаимодействия инструкция пимозида называет неизвестным.

Симптомы

Удлинение интервала QT человек сам не чувствует, его видно только на электрокардиограмме (ЭКГ). Опасность в желудочковых аритмиях, прежде всего в пируэтной желудочковой тахикардии: инструкции обоих препаратов описывают такие случаи, а у пимозида еще желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и внезапную смерть, в том числе на обычных дозах (инструкция пимозида). Аритмия проявляется головокружением, сердцебиением, обмороком (инструкция циталопрама, Управление по контролю качества лекарств США (FDA)). По инструкции циталопрама случаи пируэтной тахикардии чаще приходились на женщин, пациентов с низким калием, уже удлиненным интервалом QT или болезнью сердца.

Тактика

Сочетание противопоказано, так пишут все четыре инструкции: испанская инструкция пимозида называет циталопрам поименно в разделе противопоказаний (инструкция пимозида, Испанское агентство по лекарствам (AEMPS)), в испанской инструкции циталопрама запрет на совместный прием стоит отдельным абзацем, потому что взаимодействие проявилось уже на низкой дозе пимозида (инструкция циталопрама), американские инструкции обоих препаратов повторяют запрет (инструкции циталопрама и пимозида, Управление по контролю качества лекарств США (FDA)). Если пациенту, принимающему пимозид, нужен антидепрессант, циталопрам не назначают, а если он уже принимает оба препарата, один из них отменяют. Запрет распространяется и на другие ингибиторы обратного захвата серотонина: сертралин, пароксетин, эсциталопрам (инструкция пимозида), и на любой препарат, который удлиняет интервал QT (инструкции пимозида и циталопрама), поэтому замену подбирают вне этих списков. При любом лечении пимозидом электрокардиограмму (ЭКГ) снимают до старта и повторяют во время лечения, калий и магний приводят в норму, а при интервале QT или QTc выше 500 мс пимозид отменяют (инструкция пимозида).

Механизм

Эритромицин ингибирует CYP3A4 (moderate-strong). Концентрация пимозида растет в 3–5 раз, QT удлиняется аддитивно (эритромицин сам по себе QT-prolonger). FDA Orap Section 4 contraindication.

Симптомы

Удлинение QT, синкопе, torsades de pointes в первые 3–10 дней.

Тактика

Комбинация противопоказана. Альтернатива – азитромицин либо другой класс. Если эритромицин необходим – пимозид отменяют до конца курса.

Механизм

Оба препарата удлиняют интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ): эсциталопрам дозозависимо (инструкция эсциталопрама), пимозид вплоть до желудочковых аритмий на обычных дозах (инструкция пимозида). Прямого исследования этой пары нет, инструкции опираются на данные рацемического циталопрама: однократная доза пимозида 2 мг у людей, принимавших циталопрам 40 мг в сутки, удлинила скорректированный интервал QT (QTc) в среднем примерно на 10 мс (инструкция пимозида, Управление по контролю качества лекарств США (FDA)). В американской инструкции эсциталопрама добавляют, что рацемический циталопрам повышает концентрацию пимозида в крови, а у пимозида узкий терапевтический диапазон. Есть и кинетическая сторона: эсциталопрам тормозит фермент CYP2D6 (инструкция эсциталопрама), этот фермент участвует в обмене пимозида, и испанская инструкция пимозида противопоказывает ему ингибиторы CYP2D6 (инструкция пимозида).

Симптомы

Удлинение интервала QT человек сам не чувствует, его видно только на электрокардиограмме (ЭКГ). Угроза в желудочковых аритмиях, прежде всего в пируэтной желудочковой тахикардии: по инструкции эсциталопрама такие случаи приходились чаще на женщин, пациентов с низким калием, уже удлиненным интервалом QT или другой болезнью сердца; в инструкции пимозида к ним добавляют желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и внезапную смерть. Аритмия проявляется головокружением, сердцебиением, обмороком.

Тактика

Сочетание противопоказано: испанская инструкция пимозида называет эсциталопрам поименно в разделе противопоказаний (инструкция пимозида, Испанское агентство по лекарствам (AEMPS)), по испанской инструкции эсциталопрама нельзя сочетать его с препаратами, которые удлиняют интервал QT, и называет пимозид среди примеров (инструкция эсциталопрама), американские инструкции обоих препаратов повторяют запрет (инструкции эсциталопрама и пимозида, Управление по контролю качества лекарств США (FDA)). Пациенту, принимающему пимозид, эсциталопрам не назначают, а если он уже принимает оба препарата, один из них отменяют. Запрет инструкции пимозида распространяется на сертралин, пароксетин и циталопрам (инструкция пимозида) и на любой препарат, удлиняющий интервал QT (инструкции пимозида и эсциталопрама), поэтому замену подбирают вне этих списков. На любом лечении пимозидом электрокардиограмму (ЭКГ) снимают до старта и повторяют во время лечения, калий и магний приводят в норму до старта, а при интервале QT или QTc выше 500 мс пимозид отменяют (инструкция пимозида). При признаках аритмии на эсциталопраме его отменяют и снимают ЭКГ (инструкция эсциталопрама).