Итраконазол

Механизм

Печень разрушает алпразолам в основном ферментом CYP3A4, а итраконазол и его главный метаболит гидроксиитраконазол сильно подавляют этот фермент. В исследовании с 0,8 мг алпразолама итраконазол увеличил площадь под кривой концентрации (AUC) алпразолама в 2,8 раза, пиковая концентрация при этом не изменилась. Алпразолама в крови становится больше, его успокаивающее действие усиливается и может длиться дольше. Полной силы торможение фермента достигает, когда концентрация итраконазола выходит на постоянный уровень, на капсулах примерно за 15 дней, а после отмены итраконазол уходит из крови за 7–14 дней.

Симптомы

Избыток алпразолама выдают сонливость, невнятная речь, нарушение координации, спутанность сознания, вялость, сниженный тонус мышц и низкое давление. При тяжелом отравлении возможны угнетение дыхания и, редко, кома. Опасность выше, если вместе с алпразоламом человек принимает алкоголь или другие препараты, которые угнетают нервную систему.

Тактика

Сочетание противопоказано. В инструкции алпразолама его запрещают с сильными ингибиторами фермента CYP3A4 и называют итраконазол поименно (инструкция алпразолама, Управление по контролю качества лекарств США, FDA). В испанской инструкции алпразолама его не рекомендуют вместе с итраконазолом и другими азольными противогрибковыми препаратами (инструкция алпразолама, Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS). Инструкции итраконазола мягче, в них алпразолам стоит среди препаратов, которые применяют с осторожностью, под тщательным наблюдением и со снижением дозы, если нужно (инструкции итраконазола, AEMPS и FDA). После отмены итраконазол уходит из крови за 7–14 дней, при циррозе печени еще медленнее, и это учитывают, если алпразолам начинают после курса итраконазола (инструкция итраконазола, AEMPS). Если препараты все же приняли вместе, следят за сонливостью, речью, координацией, давлением и дыханием (инструкции алпразолама и итраконазола, AEMPS). Алкоголь вместе с алпразоламом не рекомендуют, он усиливает успокаивающее действие (инструкция алпразолама, AEMPS). При тяжелой передозировке поддерживают дыхание и кровообращение, помочь может флумазенил, антагонист бензодиазепиновых рецепторов (инструкция алпразолама, AEMPS).

Механизм

Итраконазол ингибирует CYP3A4 и P-gp. Концентрация винкристина растет в 5+ раз – фатальная неврологическая токсичность с моторными нарушениями и вегетативной нейропатией.

Симптомы

Тяжелая периферическая нейропатия, паралитический илеус, вегетативные расстройства.

Тактика

Комбинация противопоказана. Альтернативный антимикотик – микафунгин или каспофунгин.

Механизм

Сильнейший CYP3A4 inhibitor – дигидроэрготамин растет в 20+ раз.

Симптомы

Fatal ergotism.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Печень разрушает дронедарон в основном ферментом CYP3A4, а итраконазол сильно подавляет этот фермент (инструкции обоих препаратов). Прямых исследований пары нет. По инструкции итраконазола, он, вероятно, повышает концентрацию дронедарона, а по инструкции дронедарона кетоконазол 200 мг в сутки, другой сильный ингибитор этого фермента, повышал концентрацию дронедарона в 17 раз. Чем выше концентрация дронедарона, тем длиннее интервал QT, а в инструкциях итраконазола запрет таких сочетаний объясняют риском желудочковых аритмий, в том числе пируэтной тахикардии, опасной для жизни. Кроме кинетики, у пары общий риск для сердечной мышцы: итраконазол снижает силу сокращений сердца и связан со случаями застойной сердечной недостаточности, а дронедарон тоже снижает сократимость миокарда и противопоказан при сердечной недостаточности сейчас или в прошлом (инструкции обоих препаратов).

Симптомы

Главный риск – желудочковые аритмии из-за удлиненного интервала QT, вплоть до пируэтной тахикардии, опасной для жизни: сердцебиение, перебои в работе сердца, головокружение, обморок. Редкий пульс есть в списке побочных эффектов обоих препаратов. Оба могут вызвать или усилить сердечную недостаточность: нарастает одышка, быстро растет вес, отекают ноги.

Тактика

Сочетание противопоказано в инструкциях обоих препаратов: дронедарона (Европейское агентство по лекарственным средствам, EMA, и Управление по контролю качества лекарств США, FDA) и итраконазола (Испанское агентство лекарственных средств и медицинских изделий, AEMPS, и FDA). Дронедарон не назначают во время лечения итраконазолом и еще 2 недели после отмены итраконазола (инструкция итраконазола, AEMPS и FDA). После отмены концентрация итраконазола падает почти до неопределяемой за 7–14 дней, а при циррозе печени и у тех, кто принимает другие ингибиторы фермента CYP3A4, еще медленнее (инструкция итраконазола, AEMPS). Если итраконазол все же начали во время лечения дронедароном, дронедарон прекращают: его отменяют при любом состоянии из списка противопоказаний (инструкция дронедарона, EMA). Калий и магний приводят в норму до старта дронедарона и держат в норме во время лечения (инструкция дронедарона, EMA и FDA). Во время лечения дронедароном снимают электрокардиограмму (ЭКГ), при интервале QTc (QT с поправкой на частоту пульса) 500 миллисекунд и больше дронедарон отменяют (инструкция дронедарона, EMA). При признаках сердечной недостаточности итраконазол отменяют (инструкция итраконазола, AEMPS и FDA), дронедарон тоже (инструкция дронедарона, EMA).

Механизм

Ивабрадин распадается в печени и кишечнике под действием только одного фермента, CYP3A4 (цитохром P450 3A4), а итраконазол сильно подавляет этот фермент (инструкции ивабрадина и итраконазола). При совместном приеме концентрация ивабрадина в крови растет, а высокая концентрация грозит чрезмерной брадикардией (инструкция ивабрадина, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA)). Своих цифр для итраконазола в документах нет, но кетоконазол, противогрибковый препарат той же группы азолов, в дозе 200 мг раз в день увеличивал среднюю экспозицию ивабрадина в плазме в 7–8 раз (инструкция ивабрадина, EMA). Итраконазол действует и после последней дозы: его концентрация в крови падает почти до неопределяемого уровня за 7–14 дней, а при циррозе печени и приеме других ингибиторов CYP3A4 еще медленнее (инструкция итраконазола). Второй риск касается самого сердца: итраконазол ослабляет сократимость сердечной мышцы и связан со случаями застойной сердечной недостаточности, а ивабрадин назначают в том числе при хронической сердечной недостаточности (инструкции итраконазола и ивабрадина).

Симптомы

Чрезмерная брадикардия: пульс в покое ниже 50 ударов в минуту, головокружение, усталость, низкое давление (инструкция ивабрадина, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA)). Возможны остановка синусового узла и блокада сердца, а выраженная брадикардия повышает риск удлинения интервала QT и тяжелой желудочковой аритмии, в том числе пируэтной тахикардии (инструкция ивабрадина, Управление по контролю качества лекарств США (FDA)). Признаки застойной сердечной недостаточности во время лечения итраконазолом: одышка, отеки стоп, лодыжек или голеней, внезапная прибавка веса, нарастающая усталость, кашель с белой или розовой мокротой, учащенное сердцебиение, ночные пробуждения чаще обычного (инструкция итраконазола, FDA).

Тактика

Сочетание противопоказано с обеих сторон: в инструкции ивабрадина итраконазол стоит среди сильных ингибиторов фермента CYP3A4 (цитохром P450 3A4), с которыми ивабрадин нельзя принимать (Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), разделы 4.3 и 4.5), а в инструкции итраконазола ивабрадин стоит среди противопоказанных препаратов (Испанское агентство по лекарственным средствам (AEMPS), 4.3 и 4.5). По американским инструкциям обоих препаратов сочетание тоже противопоказано (Управление по контролю качества лекарств США (FDA)). Поэтому на время лечения итраконазолом ивабрадин прерывают или выбирают другое противогрибковое средство (вывод из противопоказания в обеих инструкциях). При выборе другого средства учитывают, что сильные ингибиторы CYP3A4 с ивабрадином противопоказаны (инструкция ивабрадина, FDA, 4), а с умеренными ивабрадин начинают только с 2,5 мг два раза в день при пульсе в покое выше 70 ударов в минуту и под контролем пульса (инструкция ивабрадина, EMA, 4.5) или вовсе их избегают (инструкция ивабрадина, FDA, 7.1). Запрет действует весь курс итраконазола и еще две недели после его последней дозы (инструкции итраконазола, AEMPS, 4.5, и FDA), поэтому ивабрадин возвращают не раньше этого срока и только если пульс в покое по нескольким измерениям, электрокардиограмме (ЭКГ) или суточному мониторированию не ниже 70 ударов в минуту (инструкция ивабрадина, EMA, 4.3 и 4.4). Ивабрадин назначают и при хронической сердечной недостаточности (инструкция ивабрадина, EMA, 4.1), а итраконазол при сердечной недостаточности, сейчас или в анамнезе, противопоказан, кроме угрожающих жизни и других тяжелых инфекций, и при ее признаках во время лечения его отменяют (инструкция итраконазола, AEMPS, 4.3 и 4.4). Если препараты уже приняли вместе, один из них отменяют и следят за пульсом и ЭКГ: при пульсе в покое ниже 50 ударов в минуту или симптомах брадикардии дозу ивабрадина снижают, а если брадикардия сохраняется, ивабрадин отменяют (инструкция ивабрадина, EMA, 4.2 и 4.4). Тяжелую брадикардию лечат в специализированном отделении: если она нарушает кровообращение, внутривенно вводят бета-стимуляторы, например изопреналин, а если этого мало, ставят временную электрокардиостимуляцию (инструкция ивабрадина, EMA, 4.9).

Механизм

Итраконазол – сильнейший CYP3A4 inhibitor. Каберголин растет в 5-7 раз. Риск valvulopathy и легочного фиброза.

Симптомы

Одышка, кардиальные шумы, отеки.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Strong CYP3A4 inhibitor – ловастатин растет в 20+ раз. FDA contraindication.

Симптомы

Миалгия, мышечная слабость, темная моча, рост КФК в первые 5-10 дней.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Итраконазол – сильнейший CYP3A4 ингибитор в клинике. Концентрация пимозида растет в 10+ раз, риск torsades de pointes максимальный. FDA Orap Section 4 strict contraindication.

Симптомы

Удлинение QT уже на 3-й день, синкопе, torsades de pointes.

Тактика

Комбинация противопоказана. Альтернативный антимикотик – тербинафин при поверхностных инфекциях. При системных инфекциях – пимозид отменяют за неделю до старта итраконазола и возобновляют через 2 недели после.

Механизм

Итраконазол – сильнейший ингибитор CYP3A4 в клинической практике. Симвастатин – sensitive substrate. Концентрация симвастатина растет в 10–20 раз, риск рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью максимальный среди статин-азольных комбинаций.

Симптомы

Симптомы рабдомиолиза в течение 3–7 дней: миалгия, мышечная слабость, темная моча. КФК выше 50 норм, олигурия.

Тактика

Комбинация противопоказана. Симвастатин отменяют за неделю до старта итраконазола и возобновляют через 2 недели после последней дозы. Альтернатива: правастатин или розувастатин.

Механизм

Strong CYP3A4 inhibitor – тикагрелор растет в 5-7 раз. FDA Section 4.3.

Симптомы

Кровотечения.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Итраконазол – сильнейший CYP3A4 inhibitor. Концентрация цизаприда растет более чем в 10 раз. Fatal torsades.

Симптомы

Torsades de pointes.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Strong CYP3A4 inhibitor – эверолимус растет в 9 раз. EMA Certican Section 4.3 strict contraindication.

Симптомы

Острая иммуносупрессия, пневмонит.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Печень разрушает элетриптан в основном ферментом CYP3A4, а итраконазол сильно подавляет этот фермент. Прямо пару не изучали, но по инструкции итраконазола он, вероятно, повышает концентрацию элетриптана. Ориентир – другие сильные ингибиторы фермента CYP3A4: кетоконазол 400 мг увеличил площадь под кривой концентрации (AUC) элетриптана в 5,9 раза и удлинил период полувыведения с 4,8 до 8,3 часа, эритромицин 1000 мг увеличил AUC в 3,6 раза. После отмены итраконазола его концентрация в крови падает почти до нуля только за 7–14 дней. Элетриптан, как другие триптаны, может вызвать спазм коронарных артерий, а в испытаниях с дозы 60 мг давление после него ненадолго поднималось.

Симптомы

Стеснение, боль или давление в груди, горле, шее и челюсти после элетриптана бывают часто и обычно не связаны с сердцем, но могут быть признаком спазма коронарных артерий. В первые часы после приема триптанов сообщали об инфаркте миокарда, желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков, иногда у людей без известной болезни сердца. Редко давление резко поднимается, вплоть до гипертонического криза. Спазм других артерий дает боль в животе с кровавым поносом при ишемии кишечника или синдром Рейно, а после триптанов описывали инсульт и кровоизлияние в мозг.

Тактика

Сочетание противопоказано (инструкция элетриптана, Управление по контролю качества лекарств США, FDA). Элетриптан не применяют вместе с итраконазолом и другими сильными ингибиторами фермента CYP3A4 (инструкция элетриптана, Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS). Элетриптан избегают и во время лечения итраконазолом, и 2 недели после его отмены (инструкция итраконазола, AEMPS). По инструкции элетриптана FDA перерыв после сильного ингибитора – не меньше 72 часов. Но концентрация итраконазола после отмены падает почти до нуля только за 7–14 дней, а при циррозе печени и приеме других ингибиторов CYP3A4 еще медленнее (инструкция итраконазола, AEMPS). Если элетриптан все же приняли во время лечения итраконазолом и появились боль или стеснение в груди, похожие на ишемию сердца, новые дозы не принимают и сердце обследуют (инструкция элетриптана, AEMPS). При нарушениях ритма элетриптан отменяют, а давление во время лечения контролируют (инструкция элетриптана FDA). При признаках спазма других артерий, например боли в животе с кровью в стуле или побелевших холодных пальцах, следующую дозу дают только после того, как спазм исключили (инструкция элетриптана FDA).

Механизм

Эплеренон распадается в основном через фермент CYP3A4 (инструкция эплеренона, Испанское агентство лекарств и медицинских изделий (AEMPS), раздел 5.2), а итраконазол – сильный ингибитор этого фермента (инструкция итраконазола, AEMPS, раздел 4.5). Пару отдельно не изучали, но по инструкции итраконазола концентрация эплеренона, вероятно, вырастет (раздел 4.5), а ориентир – кетоконазол, другой сильный ингибитор CYP3A4: при 200 мг два раза в сутки площадь под кривой концентрации (AUC) эплеренона выросла на 441%, то есть в 5,4 раза (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.5; инструкция эплеренона Управления по контролю качества лекарств США (FDA), раздел 12.3). Эплеренон блокирует минералокортикоидные рецепторы, поэтому избыток препарата усиливает задержку калия и снижение давления, а при передозировке скорее всего будут гипотензия или гиперкалиемия (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.9). Итраконазол уходит из крови медленно: после отмены его концентрация падает почти до неопределяемой за 7–14 дней, в зависимости от дозы и длительности курса (инструкция итраконазола, AEMPS, раздел 4.5). Сам итраконазол ослабляет сократимость сердца, и с ним связаны случаи застойной сердечной недостаточности (инструкция итраконазола, AEMPS, раздел 4.4).

Симптомы

Главная опасность – гиперкалиемия: по инструкции эплеренона Управления по контролю качества лекарств США (FDA) ее риск растет даже с умеренными ингибиторами фермента CYP3A4, а итраконазол в той же инструкции стоит среди сильных (разделы 4 и 5.1). Высокий калий дает мышечную слабость, брадикардию и нарушения ритма вплоть до остановки сердца, на электрокардиограмме (ЭКГ) – высокие зубцы T и широкий комплекс QRS, а низкое давление – головокружение и обмороки, особенно при вставании (инструкция эплеренона, Испанское агентство лекарств и медицинских изделий (AEMPS), разделы 4.8 и 4.9). Риск гиперкалиемии выше у пожилых, при сниженной функции почек, диабете и одновременном приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или сартанов (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.4). С итраконазолом связаны случаи застойной сердечной недостаточности (инструкция итраконазола, AEMPS, раздел 4.4): одышка, отеки стоп, лодыжек и голеней, быстрый набор веса, нарастающая усталость, кашель с белой или розовой мокротой, учащенное сердцебиение, ночные пробуждения чаще обычного (инструкция итраконазола FDA, руководство для пациента).

Тактика

Сочетание противопоказано в инструкциях обоих препаратов. Эплеренон не назначают с сильными ингибиторами фермента CYP3A4, и итраконазол назван в этом списке прямо (инструкция эплеренона, Испанское агентство лекарств и медицинских изделий (AEMPS), разделы 4.3 и 4.5; инструкция эплеренона Управления по контролю качества лекарств США (FDA), раздел 4), а в инструкциях итраконазола эплеренон стоит в списке противопоказанных препаратов (AEMPS, разделы 4.3 и 4.5; FDA, «Противопоказания»). Запрет действует и две недели после отмены итраконазола (инструкция итраконазола, AEMPS, раздел 4.5; FDA, таблица взаимодействий). В Испании эплеренон назначают только при сердечной недостаточности (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.1), а при ней итраконазол дают лишь при угрожающих жизни и других тяжелых инфекциях и отменяют, если появились признаки сердечной недостаточности (инструкция итраконазола, AEMPS, разделы 4.3 и 4.4). Если системный азол нужен, по инструкции эплеренона флуконазол относится к слабым и умеренным ингибиторам CYP3A4, и с ним доза эплеренона не выше 25 мг в сутки (инструкция эплеренона, AEMPS, разделы 4.2 и 4.5; FDA, разделы 2.4 и 7.1); кетоконазол, как и итраконазол, противопоказан. Если препараты уже приняли вместе, один из них отменяют, а калий и креатинин проверяют сразу: калий контролируют при любом изменении дозы эплеренона, а калий и креатинин после добавления даже умеренного ингибитора CYP3A4 – в течение 3–7 дней (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.4; FDA, раздел 2.3). При калии 6,0 ммоль/л и выше эплеренон отменяют (инструкция эплеренона, AEMPS, раздел 4.2).

Механизм

Итраконазол – сильнейший CYP3A4 inhibitor. Концентрация эрготамина растет в 20+ раз, fatal ergotism с гангреной. FDA Ergomar Section 4.

Симптомы

Ишемия пальцев, гангрена, инсульт в первые часы.

Тактика

Комбинация противопоказана.

Механизм

Итраконазол ингибирует CYP3A4 и P-гликопротеин. Концентрация аторвастатина растет в 3–4 раза. FDA не противопоказывает сочетание явно, но ограничивает дозу аторвастатина до 20 мг/сут и требует мониторинга креатинфосфокиназы.

Симптомы

Миалгия и мышечная слабость в первые 1–3 недели, повышение КФК выше 5 норм.

Тактика

Дозу аторвастатина не превышают 20 мг/сут. Лучшая альтернатива при коротком курсе итраконазола (до 14 дней) – временная отмена аторвастатина.

Механизм

Strong CYP3A4 inhibitor. Метадон растет в 2-3 раза.

Симптомы

Седация, угнетение дыхания, удлинение QT.

Тактика

Дозу метадона снижают на 25%, контроль ЭКГ.

Механизм

Итраконазол сильно подавляет фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин, а сиролимус выводится через оба пути. Прямых исследований пары нет. В испанской инструкции итраконазола рост концентрации сиролимуса называют вероятным и сочетание не рекомендуют. В инструкции сиролимуса и этикетке Управления по контролю качества лекарств США (FDA) тоже не рекомендуют сочетать его с сильными ингибиторами CYP3A4 и называют итраконазол поименно. В противопоказаниях пары нет.

Симптомы

Острая нефротоксичность, гепатотоксичность, цитопения.

Тактика

Сочетания избегают во время лечения итраконазолом и еще 2 недели после него. Такой срок дают испанская инструкция итраконазола и этикетка Управления по контролю качества лекарств США (FDA). При грибковой инфекции у пациента на сиролимусе по этикетке FDA сиролимуса выбирают противогрибковое средство с меньшим риском взаимодействия. Если итраконазол все же нужен, концентрацию сиролимуса в крови измеряют чаще, дозу снижают или препарат временно отменяют по результату.

Механизм

Итраконазол – strong CYP3A4 inhibitor. Такролимус растет в 5+ раз – тяжелая нефротоксичность.

Симптомы

Рост креатинина, гипертензия, тремор в первые 3-7 дней.

Тактика

При совместном приеме дозу такролимуса снижают на 75%, частый контроль уровня в крови. По возможности – заменить итраконазол на эхинокандин.

Механизм

Strong CYP3A4 inhibitor. Циклоспорин растет в 5+ раз.

Симптомы

Нефротоксичность.

Тактика

Дозу циклоспорина снижают на 75%.

Механизм

В инструкциях доксициклина и итраконазола нет упоминаний друг о друге и общего механизма взаимодействия. Итраконазол сильно подавляет фермент CYP3A4, но доксициклин через этот фермент не выводится: его метаболизм ускоряют только индукторы печеночных ферментов (карбамазепин, фенитоин, барбитураты, рифампицин, хронический прием алкоголя), а выводится он через кишечник и почки. Единственная точка пересечения – печень. Оба препарата потенциально гепатотоксичны: у итраконазола очень редко встречалась тяжелая гепатотоксичность вплоть до смертельной острой печеночной недостаточности, чаще у людей с болезнью печени или принимающих другие гепатотоксичные препараты, а по инструкции доксициклина с потенциально гепатотоксичными препаратами нужна осторожность.

Симптомы

Изменений концентрации ни одного из препаратов по документам не ожидают, и усиления побочных эффектов из-за взаимодействия в инструкциях нет. Наблюдают за печенью: потеря аппетита, тошнота, рвота, слабость, боль в животе, темная моча – признаки гепатита, о которых по инструкции итраконазола сообщают врачу немедленно. При долгом курсе доксициклина дополнительно смотрят печеночные пробы, анализ крови и функцию почек.

Тактика

Сочетание допустимо, дозы не меняют: ни инструкция доксициклина, ни инструкция итраконазола (AEMPS и Управление по контролю качества лекарств США, FDA) эту пару не называют. Осторожность нужна из-за печени. Потенциально гепатотоксичные препараты у пациентов, принимающих доксициклин, применяют с осторожностью (инструкция доксициклина, 4.5), а у пациентов, принимающих итраконазол, рассматривают контроль функции печени, особенно при болезни печени в анамнезе или гепатотоксичности от других препаратов (инструкция итраконазола, 4.4). Пациента предупреждают сообщать сразу о признаках гепатита: потере аппетита, тошноте, рвоте, слабости, боли в животе, темной моче (инструкция итраконазола, 4.4). При длительном курсе доксициклина периодически проверяют анализ крови, функцию почек и печени (инструкция доксициклина, 4.4; инструкция доксициклина FDA, 5.11).

Механизм

Печень разрушает мелоксикам в основном ферментом CYP2C9, фермент CYP3A4 участвует меньше. Итраконазол сильно подавляет фермент CYP3A4, однако концентрацию мелоксикама он снижает: в исследовании с 15 мг мелоксикама пиковая концентрация упала на 64%, площадь под кривой концентрации (AUC) – на 37%. Причину в инструкциях не называют. Опасность сочетания в том, что мелоксикам может действовать слабее.

Симптомы

Мелоксикам может слабее снимать боль и воспаление: при обострении артроза, ревматоидном артрите или анкилозирующем спондилите возвращаются или усиливаются боль и скованность в суставах и позвоночнике. Концентрация мелоксикама при этом падает, поэтому передозировки мелоксикама из-за этой пары инструкции не описывают.

Тактика

Мелоксикам вместе с итраконазолом применяют с осторожностью: следят, не ослабло ли его действие, и, если нужно, меняют дозу (инструкция итраконазола, Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS). Дозу мелоксикама может понадобиться повысить (инструкция итраконазола, Управление по контролю качества лекарств США, FDA). Потолок дозы мелоксикама при этом прежний: не больше 15 мг в сутки, а у людей на диализе с тяжелой почечной недостаточностью – не больше 7,5 мг в сутки (инструкция мелоксикама, AEMPS). Мелоксикам дают в наименьшей эффективной дозе на самый короткий срок и регулярно пересматривают, нужен ли он и как действует (инструкция мелоксикама, AEMPS). Если дозу мелоксикама на время курса повышали, после отмены итраконазола ее пересматривают по тому же правилу: итраконазол уходит из крови за 7–14 дней (инструкция итраконазола, AEMPS).