Пимозид × Сертралин

Сертралин повышает концентрацию пимозида. При однократной дозе пимозида 2 мг вместе с сертралином 200 мг/сут в равновесном состоянии площадь под кривой концентрации (AUC) и максимальная концентрация пимозида выросли примерно на 40% (инструкция пимозида Орап, 4.5; этикетка Золофт Управления по контролю качества лекарств США (FDA), 12.3), в инструкции сертралина около 35% (4.5). Механизм неизвестен (инструкция сертралина, 4.5); по инструкции пимозида ингибиторы обратного захвата серотонина могут тормозить его метаболизм через фермент CYP2D6, в примерах там пароксетин и флуоксетин (Орап, 4.5). У пимозида узкий терапевтический диапазон, и при росте концентрации риск удлинения QTc и желудочковых аритмий выше (этикетка Золофт, 7.1). Сертралин сам удлиняет QTc в зависимости от концентрации (инструкция сертралина, 4.4; Золофт, 5.10), так что к кинетике добавляется аддитивный эффект на реполяризацию; дозы пимозида выше 2 мг с сертралином не изучали (Золофт, 12.3).

Удлинение QTc на электрокардиограмме (ЭКГ), изменения зубца T и появление зубца U (инструкция пимозида), пируэтная желудочковая тахикардия, желудочковые аритмии, внезапная смерть. Пациент чувствует сердцебиение, головокружение, обморок. При пимозиде 2 мг изменений ЭКГ в исследовании не было, но для более высоких доз данных нет (Золофт, 12.3). Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии, брадикардии, болезнях сердца, семейном удлинении QT (инструкция сертралина, 4.4) и у медленных метаболизаторов CYP2D6 – это 5–10% населения, у них концентрации пимозида такие же, как при сильных ингибиторах (Орап, 4.4).

Сочетание противопоказано с обеих сторон: инструкция сертралина (AEMPS, 4.3) прямо запрещает прием с пимозидом, инструкция пимозида (Орап, AEMPS, 4.3) запрещает его с ингибиторами обратного захвата серотонина и называет сертралин. В этикетках Управления по контролю качества лекарств США (FDA) то же: Золофт противопоказан пациентам, принимающим пимозид (раздел 4), пимозид противопоказан пациентам, принимающим сертралин (раздел «Противопоказания»). Если пациент уже принимает оба, сочетание прекращают и снимают электрокардиограмму (ЭКГ). Другой препарат той же группы автоматически не подходит: по инструкции пимозида противопоказаны и пароксетин, циталопрам и эсциталопрам (Орап, 4.3), называет флуоксетин как ингибитор фермента CYP2D6 (Орап, 4.5), а по этикетке FDA флувоксамина как ингибитора CYP3A4 избегают, и там же есть брадикардия при сочетании с флуоксетином. Пимозид требует ЭКГ до старта и периодически по ходу лечения, при QT или QTc больше 500 мс его отменяют (Орап, 4.4); гипокалиемия и гипомагниемия для него противопоказание (Орап, 4.3), калий корректируют до старта и держат в норме (этикетка FDA). Сертралин у пациентов с факторами риска удлинения QTc назначают с осторожностью (инструкция сертралина, 4.4; Золофт, 5.10).