Апиксабан

Механизм

Варфарин блокирует синтез витамин K-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X), апиксабан напрямую ингибирует фактор Xa. Два разных механизма антикоагуляции суммируются.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.

Тактика

Сочетание не назначают. При переводе с варфарина на апиксабан – варфарин отменяют, ждут снижения международного нормализованного отношения (МНО) ниже 2,0, начинают апиксабан. При обратном переключении – апиксабан и варфарин принимают вместе с контролем МНО, апиксабан отменяют при МНО выше 2,0.

Механизм

Апиксабан ингибирует фактор Xa, дабигатран – тромбин. Аддитивный антикоагулянтный эффект без терапевтического смысла, высокий риск массивного кровотечения.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.

Тактика

Сочетание не назначают. При переключении одного DOAC на другой – отмена первого и старт второго в момент очередного планового приема. Перекрытие допустимо только через парентеральный антикоагулянт при необходимости моста.

Механизм

Апиксабан и ривароксабан – оба прямые ингибиторы фактора Xa. Аддитивный антикоагулянтный эффект без терапевтического выигрыша. Резко повышен риск массивного кровотечения.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.

Тактика

Сочетание не назначают. При переключении одного DOAC на другой – немедленная отмена первого и старт второго в момент следующего планового приема, без перекрытия. Если пациент случайно принял оба – наблюдение в стационаре минимум 24 часа с контролем гемоглобина и креатинина.

Механизм

Аспирин необратимо блокирует тромбоцитарную циклооксигеназу, апиксабан напрямую ингибирует фактор Ха. Двойное антитромботическое действие повышает риск крупных кровотечений приблизительно вдвое по сравнению с монотерапией апиксабаном.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Сочетание оправдано только по строгим показаниям: после стентирования коронарных артерий или при остром коронарном синдроме. Дозу аспирина ограничивают 75–100 мг в сутки, длительность двойной терапии – 1–6 месяцами. Обязательна гастропротекция пантопразолом.

Механизм

Дексаметазон – индуктор фермента CYP3A4 и транспортера P-гликопротеина. Снижает концентрацию апиксабана (субстрата обоих) на 30–50%, что повышает риск тромботических событий.

Симптомы

Симптомов пациент не чувствует. Растет риск инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

Тактика

При длительной системной терапии дексаметазоном дозу апиксабана не повышают (нет данных по титрации), но альтернатива антикоагулянта – варфарин с контролем международного нормализованного отношения (МНО). При короткой пульс-терапии дексаметазоном (1–3 дня) клинически значимого эффекта нет.

Механизм

Апиксабан ингибирует фактор Ха, диклофенак повреждает слизистую желудка и снижает агрегацию тромбоцитов. Дополнительно диклофенак повышает риск сердечно-сосудистых событий, что критично у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

По возможности избегают. Если диклофенак нужен коротким курсом – минимальная эффективная доза не более 5–7 дней под прикрытием пантопразола. Длительная анальгезия – парацетамол, целекоксиб или топические НПВС.

Механизм

Апиксабан ингибирует фактор Ха, ибупрофен (нестероидное противовоспалительное) повреждает слизистую желудка и временно подавляет агрегацию тромбоцитов. Аддитивный риск желудочно-кишечного кровотечения.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

По возможности избегают. Если ибупрофен необходим коротким курсом – минимальная эффективная доза не более 5–7 дней под прикрытием пантопразола. Длительная анальгезия – парацетамол, селективный ингибитор циклооксигеназы-2 (целекоксиб) или топические формы НПВС.

Механизм

Карбамазепин сильно ускоряет работу фермента CYP3A4 и P-гликопротеина. Экспозиция апиксабана падает примерно наполовину, с рифампицином на 54%, и защита от инсульта при фибрилляции предсердий и от повторной венозной тромбоэмболии слабеет. Управление по контролю качества лекарств США (FDA) рекомендует избегать сочетания.

Симптомы

Симптомов передозировки нет – опасность в недостаточной защите: ишемический инсульт, рецидив тромбоза глубоких вен или ТЭЛА на фоне «принимаемого» антикоагулянта.

Тактика

Сочетания избегают. В инструкции AEMPS показания разведены: для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии апиксабан вместе с карбамазепином не применяют, а при фибрилляции предсердий и для профилактики повторного тромбоза применяют с осторожностью. Если карбамазепин нужен, альтернативный антикоагулянт – варфарин: его эффект контролируют по международному нормализованному отношению (МНО), и индукцию можно компенсировать дозой. Из противосудорожных препаратов подходят леветирацетам или лакосамид, они не ускоряют работу CYP3A4.

Механизм

Кетоконазол сильно блокирует фермент печени CYP3A4 и белок-переносчик P-гликопротеин, оба пути выведения апиксабана. По ficha técnica апиксабана кетоконазол 400 мг в сутки увеличил площадь под фармакокинетической кривой (AUC) апиксабана в 2 раза, а пиковую концентрацию – в 1,6 раза. Ни в одной инструкции пара не стоит в противопоказаниях. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) не рекомендует сочетание в текстах обоих препаратов. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) требует снизить дозу апиксабана или отказаться от пары.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.

Тактика

Сочетание не рекомендуют. В Евросоюзе EMA зарегистрировало кетоконазол для приема внутрь только для лечения эндогенного синдрома Кушинга. Крем с кетоконазолом, по его ficha técnica, не дает у взрослых измеримой концентрации в плазме и пару не образует. Если кетоконазол внутрь нужен, на время курса апиксабан заменяют парентеральным антикоагулянтом, например низкомолекулярным гепарином. FDA допускает другой путь: дозу апиксабана 5 или 10 мг дважды в день снижают вдвое, а при дозе 2,5 мг дважды в день от сочетания отказываются. При любой схеме пациенту объясняют признаки кровотечения: черный стул, кровь в моче, синяки без травмы.

Механизм

Кеторолак подавляет агрегацию тромбоцитов, удлиняет время кровотечения и повреждает слизистую желудка; по инструкции он чаще других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в эквивалентных дозах вызывает тяжелые желудочно-кишечные осложнения. Апиксабан – прямой ингибитор фактора Ха, а НПВП, по его инструкции, обычно повышают риск кровотечения, поэтому риски складываются.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Испанские инструкции кеторолака относят антикоагулянты к сочетаниям, которые не рекомендуют, а для пациентов на антикоагулянтах в полных (лечебных) дозах раздел о взаимодействиях называет сочетание противопоказанным (инструкции кеторолака 10 мг и 30 мг/мл). Поэтому на лечебной дозе апиксабана кеторолак не назначают. Управление по контролю качества лекарств США (FDA) при любой дозе антикоагулянта допускает такое сочетание только после взвешивания пользы и риска, с крайней осторожностью и под тщательным наблюдением (инструкция кеторолака FDA). Инструкция апиксабана, утвержденная Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA), требует осторожности при сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами (инструкция апиксабана, EMA), а американская инструкция апиксабана просит объяснить пациенту признаки кровопотери и то, что о них сообщают сразу (инструкция апиксабана FDA). Пожилым и пациентам с высоким риском желудочно-кишечных осложнений кеторолак начинают с наименьшей дозы и обсуждают гастропротекцию мизопростолом или ингибитором протонной помпы; курс внутрь не дольше 7 дней (инструкция кеторолака 10 мг). При подозрении на кровотечение кеторолак сразу отменяют (инструкции кеторолака).

Механизм

Апиксабан напрямую ингибирует фактор Ха, клопидогрел блокирует тромбоцитарный рецептор P2Y12. Два разных механизма антитромботического действия суммируются.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Двойную терапию применяют после острого коронарного синдрома или стентирования у пациента с фибрилляцией предсердий, обычно не дольше 1–6 месяцев. Дозу апиксабана выбирают в соответствии с возрастом, массой тела и функцией почек. Обязательна гастропротекция пантопразолом.

Механизм

Апиксабан – прямой ингибитор фактора Xa, мелоксикам блокирует функцию тромбоцитов и повреждает слизистую желудочно-кишечного тракта. Аддитивный риск желудочно-кишечного кровотечения в 2–3 раза.

Симптомы

Черный или дегтеобразный стул (мелена), рвота с примесью крови или «кофейной гущи», боль в эпигастрии. У пожилых и при язвенной болезни в анамнезе риск выше многократно.

Тактика

Длительное сочетание избегают. Если мелоксикам необходим коротким курсом – минимальная эффективная доза не более 5–7 дней с гастропротекцией пантопразолом. Для длительной анальгезии – парацетамол или целекоксиб.

Механизм

У этой пары два механизма. Первый – общий риск кровотечения. Напроксен тормозит агрегацию тромбоцитов, удлиняет время кровотечения и может вызвать язву и кровотечение в желудке и кишечнике (инструкция напроксена), а апиксабан блокирует фактор свертывания Xa. Вместе они повышают риск кровотечения (инструкция апиксабана Европейского агентства по лекарственным средствам, EMA). Второй механизм – кинетика: напроксен тормозит транспортер P-гликопротеин, через который выводится апиксабан. Однократная доза напроксена 500 мг увеличила площадь под кривой концентрации (AUC) апиксабана в 1,5 раза и пиковую концентрацию в 1,6 раза. Клинически значимого удлинения времени кровотечения в этом исследовании не было, и из-за кинетики коррекция дозы апиксабана не нужна (инструкция апиксабана, EMA).

Симптомы

Черный дегтеобразный стул (мелена), рвота кровью или массой цвета кофейной гущи, боль в верхней части живота. Возможны и другие кровотечения: синяки без травмы, носовые кровотечения, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язве в прошлом и с ростом дозы напроксена (инструкция напроксена).

Тактика

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) на фоне антикоагулянта избегают, если без них можно обойтись: Европейское общество кардиологов (ESC) советует предложить другое обезболивание или лечение самой болезни (ESC 2024). Если напроксен все же нужен, его назначают в наименьшей эффективной дозе и самым коротким курсом (инструкция напроксена), а апиксабан в этот период применяют с осторожностью (инструкция апиксабана Европейского агентства по лекарственным средствам, EMA). Пожилым и пациентам с язвой в прошлом инструкция напроксена рекомендует защиту желудка мизопростолом или ингибитором протонной помпы, а при других препаратах, повышающих риск желудочно-кишечного кровотечения, такую защиту тоже рассматривают (инструкция напроксена). ESC советует ингибитор протонной помпы при высоком риске желудочно-кишечного кровотечения (ESC 2024). При активной или недавней язве желудка или кишки апиксабан противопоказан (инструкция апиксабана, EMA). Напроксен противопоказан при активной или повторяющейся язве или кровотечении и если НПВП раньше уже вызывали кровотечение, а при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин его не рекомендуют (инструкция напроксена). На фоне НПВП Европейская ассоциация сердечного ритма (EHRA) советует внеплановый анализ крови: гемоглобин, функция почек и печени (EHRA 2021). При желудочно-кишечном кровотечении или язве напроксен сразу отменяют (инструкция напроксена), при тяжелом кровотечении отменяют и апиксабан (инструкция апиксабана, EMA).

Механизм

Ритонавир сильно подавляет фермент CYP3A4 и белок-переносчик P-гликопротеин, поэтому его назначают в схемах лечения ВИЧ как фармакокинетический усилитель. Через оба пути выводится апиксабан. По ficha técnica апиксабана сильные ингибиторы CYP3A4 и P-гликопротеина могут удвоить его экспозицию, а при тяжелой почечной недостаточности поднять еще выше. Ни в одной инструкции пара не стоит в противопоказаниях. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) сочетание не рекомендует. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) требует снизить дозу апиксабана или отказаться от пары.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение, гематурия с почечной коликой, спонтанные забрюшинные гематомы. Симптомы могут появиться в первые дни сочетания.

Тактика

Сочетание не рекомендуют. Если пациенту с ВИЧ, который принимает ритонавир, нужна антикоагуляция, выбирают препарат без этого взаимодействия: низкомолекулярный гепарин на короткий срок или варфарин. С варфарином FDA в инструкции к ритонавиру советует часто проверять международное нормализованное отношение (МНО) в начале совместного приема, потому что ритонавир может сдвигать уровень варфарина в обе стороны. FDA допускает и апиксабан: дозу 5 или 10 мг дважды в день снижают вдвое, а при дозе 2,5 мг дважды в день от сочетания отказываются. Пациенту объясняют признаки кровотечения: черный стул, кровь в моче, синяки без травмы.

Механизм

Рифабутин – moderate CYP3A4 + P-gp inducer (в 2-3 раза слабее рифампицина). Апиксабан падает на 30-40%. По сравнению с рифампицином риск меньше, но все равно значимый.

Симптомы

Снижение антикоагуляции, риск тромбоза.

Тактика

По возможности – варфарин при МНО 2.0-3.0.

Механизм

Рифампицин – сильнейший индуктор CYP3A4 и P-гликопротеина в клинике. Уровень апиксабана падает на 54%, антикоагуляция теряется. FDA рекомендует избегать комбинации.

Симптомы

Ишемический инсульт или рецидив венозной тромбоэмболии при формально «принимаемом» апиксабане. Лабораторно – низкий анти-Xa-уровень.

Тактика

Сочетания избегают. Если пациент принимает рифампицин, в ficha técnica апиксабана не рекомендуют апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, потому что эффективность может упасть. Для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий его там допускают с осторожностью, а Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) требует избегать пары при любом показании. Обычно на время курса рифампицина апиксабан заменяют парентеральным антикоагулянтом, например низкомолекулярным гепарином. Варфарин здесь неудобен: по ficha técnica рифампицина экспозиция S-варфарина падает на 74%. Дозу варфарина тогда подбирают под частым контролем международного нормализованного отношения (МНО), а после отмены рифампицина снова снижают.

Механизм

Сертралин (СИОЗС) истощает тромбоцитарный пул серотонина и нарушает первичный гемостаз. В сочетании с апиксабаном риск кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта вырастает примерно вдвое.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Сочетание допустимо при необходимости антидепрессивной терапии. Целесообразна гастропротекция пантопразолом. Альтернатива антидепрессанта с минимальным влиянием на тромбоциты – миртазапин или агомелатин.

Механизм

Фенитоин – сильный индуктор фермента CYP3A4 и транспортера P-гликопротеина, а апиксабан выводится через оба пути. Сильные индукторы могут уменьшить площадь под кривой концентрации (AUC) апиксабана примерно на 50%, для рифампицина снижение составило 54% (инструкция апиксабана Европейского агентства по лекарственным средствам, EMA). Защита от инсульта и тромбоза слабеет. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий на фоне сильных индукторов снизилась эффективность апиксабана и вырос риск кровотечения (инструкция апиксабана, EMA).

Симптомы

Признаки тромбоза из-за ослабления антикоагуляции: внезапная слабость или онемение руки, ноги или половины лица, нарушение речи (инсульт), отек и боль в ноге (тромбоз глубоких вен), внезапная одышка и боль в груди (тромбоэмболия легочной артерии). Возможны и кровотечения: синяки без травмы, носовые кровотечения, кровь в моче, черный стул.

Тактика

Управление по контролю качества лекарств США (FDA) советует избегать сочетания (инструкция апиксабана FDA), Европейское общество кардиологов (ESC) – избегать, где это возможно (ESC 2024). Для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии апиксабан на фоне фенитоина не применяют, потому что эффективность может снизиться (инструкция апиксабана Европейского агентства по лекарственным средствам, EMA). Для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий, профилактики тромбоза после плановой операции на тазобедренном или коленном суставе и профилактики повторного тромбоза инструкция EMA допускает сочетание с осторожностью, без коррекции дозы апиксабана (инструкция апиксабана, EMA). Европейская ассоциация сердечного ритма (EHRA) тоже требует осторожности, особенно если пациент принимает несколько препаратов, снижающих уровень антикоагулянта (EHRA 2021). Если сочетание сохраняют, следят за признаками тромбоза, инсульта и кровотечения: именно эти исходы инструкция описывает у пациентов с фибрилляцией предсердий на фоне сильных индукторов (инструкция апиксабана, EMA).

Механизм

Апиксабан ингибирует фактор свертывания Xa, а гинкго влияет на функцию тромбоцитов: риск кровотечения складывается на двух разных уровнях гемостаза. Европейская монография относит антикоагулянты к терапии, при которой перед приемом гинкго нужна консультация. В отличие от варфарина, здесь нет международного нормализованного отношения (МНО), которое предупредит: апиксабан рутинно не мониторят, поэтому первым сигналом может стать само кровотечение.

Симптомы

Желудочно-кишечное кровотечение (черный стул, рвота цвета кофейной гущи), кровь в моче, обширные гематомы, носовое кровотечение, которое не останавливается прижатием. Любой из признаков требует срочной помощи.

Тактика

Комбинацию самостоятельно не начинают. Тот, кто уже принимает гинкго с апиксабаном, говорит об этом на ближайшем приеме; первым рассматривают отмену добавки, потому что у антикоагулянта показание есть, а у гинкго такой же весомости обычно нет. Перед операцией или удалением зуба гинкго отменяют за две недели.

Механизм

Эсциталопрам (СИОЗС) истощает тромбоцитарный пул серотонина и нарушает первичный гемостаз. Апиксабан ингибирует фактор Xa. Совместно риск желудочно-кишечного кровотечения растет в 1,5–2 раза.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение.

Тактика

Сочетание допустимо. Обязательна гастропротекция пантопразолом. Альтернатива антидепрессанта с минимальным влиянием на тромбоциты – миртазапин или агомелатин.

Механизм

Эфавиренц индуцирует CYP3A4 и P-gp. Уровень апиксабана падает на 50% – риск инсульта при ФП.

Симптомы

Ишемический инсульт или рецидив ТЭЛА.

Тактика

Альтернативный АРВ – долютегравир, или альтернативный антикоагулянт – варфарин с МНО 2.5-3.5.

Механизм

Амиодарон и его метаболит тормозят фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин (инструкция амиодарона), а апиксабан выводится через оба пути. Концентрация апиксабана в крови может вырасти, а с ней и риск кровотечения. Прямых фармакокинетических данных по этой паре нет (практическое руководство Европейской ассоциации сердечного ритма, EHRA 2021). Инструкция апиксабана Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) относит амиодарон к ингибиторам, которые повышают концентрацию апиксабана в меньшей степени, чем сильные. Из-за долгого выведения амиодарона взаимодействия возможны еще несколько месяцев после его отмены (инструкция амиодарона).

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пожилых, при массе тела 60 кг и меньше и при нарушении функции почек (инструкция апиксабана Европейского агентства по лекарственным средствам, EMA).

Тактика

Сочетание допускают с осторожностью. Дозу апиксабана из-за амиодарона не меняют: инструкция апиксабана Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) не требует коррекции дозы при ингибиторах, которые не относятся к сильным, и прямо называет среди них амиодарон (инструкция апиксабана, EMA). При фибрилляции предсердий апиксабан снижают до 2,5 мг дважды в сутки только по его собственным критериям: при двух признаках из трех (возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и меньше, креатинин сыворотки 133 мкмоль/л и выше) или при клиренсе креатинина 15–29 мл/мин (инструкция апиксабана, EMA). Европейская ассоциация сердечного ритма (EHRA) советует осторожность, особенно при многих лекарствах. Если к сочетанию добавляется хотя бы один фактор риска (возраст 75 лет и старше, масса тела 60 кг и меньше, хроническая болезнь почек, антиагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты, системные глюкокортикоиды, кровотечения в прошлом, анемия или низкие тромбоциты, старческая астения или частые падения), EHRA предлагает рассмотреть антикоагулант с меньшим числом взаимодействий или замену второго препарата (EHRA 2021). Влияние амиодарона на другие препараты сохраняется несколько месяцев после его отмены, поэтому осторожность нужна и в этот период (инструкция амиодарона).

Механизм

Венлафаксин (СИОЗСН) умеренно нарушает первичный гемостаз через подавление обратного захвата серотонина тромбоцитами. Аддитивно с апиксабаном повышает риск гастроинтестинальных кровотечений.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.

Тактика

Сочетание допустимо. У пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе – пантопразол 20 мг в сутки. Венлафаксин дополнительно повышает артериальное давление в дозах выше 150 мг в сутки – обсуждают альтернативу при артериальной гипертензии.

Механизм

Верапамил тормозит фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин (инструкция верапамила), а апиксабан выводится через оба пути. Поэтому концентрация апиксабана в крови может вырасти, а с ней и риск кровотечения. Насколько, неизвестно: фармакокинетических данных по этой паре нет (практическое руководство Европейской ассоциации сердечного ритма, EHRA 2021). Инструкция апиксабана Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) относит верапамил к ингибиторам, которые повышают концентрацию апиксабана в меньшей степени, чем сильные.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.

Тактика

Сочетание допускают с осторожностью. Инструкция апиксабана Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) не требует коррекции дозы при ингибиторах, которые не относятся к сильным, и прямо называет среди них верапамил (инструкция апиксабана, EMA). Инструкция верапамила отмечает возможный рост риска кровотечения с прямыми пероральными антикоагулянтами, особенно у пациентов с факторами риска, и при необходимости советует снизить дозу антикоагулянта по его инструкции (инструкция верапамила). При фибрилляции предсердий апиксабан снижают до 2,5 мг дважды в сутки только по его собственным критериям: при двух признаках из трех (возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и меньше, креатинин сыворотки 133 мкмоль/л и выше) или при клиренсе креатинина 15–29 мл/мин (инструкция апиксабана, EMA). Европейская ассоциация сердечного ритма (EHRA) советует осторожность, особенно при многих лекарствах. Если к сочетанию добавляется хотя бы один фактор риска (возраст 75 лет и старше, масса тела 60 кг и меньше, хроническая болезнь почек, антиагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты, системные глюкокортикоиды, кровотечения в прошлом, анемия или низкие тромбоциты, старческая астения или частые падения), EHRA предлагает рассмотреть антикоагулант с меньшим числом взаимодействий или замену второго препарата (EHRA 2021).

Механизм

Дилтиазем – умеренный ингибитор фермента CYP3A4 и слабый ингибитор транспортера P-гликопротеина (инструкции дилтиазема и апиксабана), а апиксабан выводится через оба пути. Дилтиазем в дозе 360 мг раз в сутки увеличил площадь под кривой концентрации (AUC) апиксабана в 1,4 раза и пиковую концентрацию в 1,3 раза (инструкция апиксабана Европейского агентства по лекарственным средствам, EMA). Вместе с концентрацией апиксабана растет риск кровотечения.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.

Тактика

Сочетание допускают с осторожностью. Дозу апиксабана из-за дилтиазема не меняют: инструкция апиксабана Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) не требует коррекции дозы при ингибиторах, которые не относятся к сильным, и прямо называет среди них дилтиазем (инструкция апиксабана, EMA). Инструкция дилтиазема требует осторожности и наблюдения при приеме прямых пероральных антикоагулянтов, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения (инструкция дилтиазема). При фибрилляции предсердий апиксабан снижают до 2,5 мг дважды в сутки только по его собственным критериям: при двух признаках из трех (возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и меньше, креатинин сыворотки 133 мкмоль/л и выше) или при клиренсе креатинина 15–29 мл/мин (инструкция апиксабана, EMA). Европейская ассоциация сердечного ритма (EHRA) советует осторожность, особенно при многих лекарствах. Если к сочетанию добавляется хотя бы один фактор риска (возраст 75 лет и старше, масса тела 60 кг и меньше, хроническая болезнь почек, антиагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты, системные глюкокортикоиды, кровотечения в прошлом, анемия или низкие тромбоциты, старческая астения или частые падения), EHRA предлагает рассмотреть антикоагулант с меньшим числом взаимодействий или замену второго препарата (EHRA 2021).

Механизм

Дронедарон – умеренный ингибитор фермента CYP3A4 и сильный ингибитор транспортера P-гликопротеина, а апиксабан выводится через оба пути. Поэтому дронедарон может повысить концентрацию апиксабана в крови и риск кровотечения. Сильным ингибитором обоих путей сразу инструкция дронедарона его не считает, цифр роста концентрации апиксабана инструкции не приводят (инструкция дронедарона Европейского агентства по лекарственным средствам, EMA).

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный стул, кровь в моче. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение.

Тактика

Сочетание допускают с осторожностью. Дозу апиксабана из-за дронедарона не меняют: так прямо указывает инструкция дронедарона Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), и инструкция апиксабана не требует коррекции дозы при ингибиторах, которые не относятся к сильным (инструкции дронедарона и апиксабана, EMA). Инструкция дронедарона требует контролировать сопутствующие антикоагулянты (инструкция дронедарона, EMA). При фибрилляции предсердий апиксабан снижают до 2,5 мг дважды в сутки при двух признаках из трех: возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и меньше, креатинин сыворотки 133 мкмоль/л и выше (инструкция апиксабана, EMA). Дронедарон сам повышает креатинин сыворотки, в среднем на 10 мкмоль/л, обычно за первую неделю. Креатинин измеряют до старта дронедарона и через 7 дней, установившееся значение берут за новую исходную точку, дальше функцию почек проверяют регулярно (инструкция дронедарона, EMA). При клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин дронедарон противопоказан (инструкция дронедарона, EMA). Европейская ассоциация сердечного ритма (EHRA) советует осторожность, особенно при многих лекарствах. Если к сочетанию добавляется хотя бы один фактор риска (возраст 75 лет и старше, масса тела 60 кг и меньше, хроническая болезнь почек, антиагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты, системные глюкокортикоиды, кровотечения в прошлом, анемия или низкие тромбоциты, старческая астения или частые падения), EHRA предлагает рассмотреть антикоагулант с меньшим числом взаимодействий или замену второго препарата (EHRA 2021).

Механизм

Дулоксетин (СИОЗСН) умеренно нарушает первичный гемостаз через подавление обратного захвата серотонина тромбоцитами. Аддитивно с апиксабаном повышает риск гастроинтестинальных кровотечений.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.

Тактика

Сочетание допустимо. У пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе – пантопразол 20 мг в сутки. При длительной терапии альтернатива антидепрессанта без влияния на агрегацию – миртазапин, агомелатин.

Механизм

Часть апиксабана организм выводит через фермент CYP3A4 и транспортный белок P-гликопротеин, и кларитромицин подавляет оба пути. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) не относит кларитромицин к препаратам, которые сильно подавляют оба пути сразу: при приеме по 500 мг дважды в сутки площадь под кривой концентрации апиксабана выросла в 1,6 раза, пиковая концентрация – в 1,3 раза, а при кетоконазоле – в 2 и 1,6 раза (инструкция апиксабана, EMA). Чем выше концентрация апиксабана, тем выше риск кровотечения.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов 75 лет и старше, при хронической болезни почек, кровотечениях в прошлом, анемии и при одновременном приеме антиагрегантов, нестероидных противовоспалительных препаратов или системных глюкокортикоидов.

Тактика

Сочетание допустимо с осторожностью. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) не требует менять дозу апиксабана при ингибиторах, которые не подавляют сильно оба пути его выведения, и называет среди них кларитромицин (инструкция апиксабана, EMA). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) тоже не требует коррекции дозы при кларитромицине (инструкция апиксабана FDA). Осторожность нужна прежде всего у пациентов с высоким риском кровотечения (инструкция кларитромицина). Европейская ассоциация сердечного ритма (EHRA) советует особую осторожность при приеме нескольких препаратов и при двух и более факторах риска, например возраст 75 лет и старше, хроническая болезнь почек, антиагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты, системные глюкокортикоиды, кровотечения в прошлом (EHRA 2021). При таком сочетании факторов сначала оценивают, можно ли выбрать антикоагулант или антибиотик с меньшим взаимодействием (EHRA 2021). Пациента наблюдают на признаки кровотечения, при тяжелом кровотечении апиксабан отменяют (инструкция апиксабана, EMA).

Механизм

Прямого фармакокинетического взаимодействия нет. При хронической болезни почек спиронолактон вызывает гиперкалиемию, экспозиция апиксабана растет (выводится частично почками). Кумулятивный риск нежелательных реакций при сниженной функции почек.

Симптомы

Слабость, утомляемость, нарушения ритма (от гиперкалиемии), кровоточивость и синяки без травмы (от апиксабана). Симптомы выражены сильнее при клиренсе креатинина ниже 50 мл/мин.

Тактика

При нормальной функции почек коррекция доз не требуется. При клиренсе креатинина 30–50 мл/мин контролируют калий и креатинин раз в 2–4 недели. При выраженной хронической болезни почек (клиренс ниже 30 мл/мин) спиронолактон отменяют или заменяют на эплеренон с тщательным контролем калия.

Механизм

Такролимус – слабый блокатор CYP3A4 и субстрат P-гликопротеина. Конкуренция за P-гликопротеин может слабо повышать концентрацию апиксабана, клинически эффект минимален.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.

Тактика

Коррекция доз не требуется. У пациентов после трансплантации с хронической болезнью почек обращают внимание на любые признаки кровотечения и контролируют клиренс креатинина каждые 4 недели – при его падении ниже 50 мл/мин апиксабан снижают до 2,5 мг дважды в сутки.

Механизм

Флувоксамин нарушает первичный гемостаз через подавление обратного захвата серотонина тромбоцитами. Аддитивно с прямым ингибитором фактора Xa апиксабаном повышает риск гастроинтестинального кровотечения на 30–50%.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.

Тактика

Сочетание допустимо при коротком курсе. Если СИОЗС необходим длительно, у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе добавляют гастропротекцию (пантопразол 20 мг в сутки). Альтернатива антидепрессанта без влияния на агрегацию – миртазапин, агомелатин, тразодон.

Механизм

Флуоксетин, как и другие СИОЗС, нарушает первичный гемостаз через подавление обратного захвата серотонина тромбоцитами. Аддитивно с апиксабаном повышает риск гастроинтестинальных кровотечений.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.

Тактика

Сочетание допустимо. У пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе – пантопразол 20 мг в сутки. Длинный период полувыведения флуоксетина и активного метаболита норфлуоксетина (4–6 дней) сохраняет риск кровотечений еще 4–6 недель после отмены.

Механизм

Апиксабан – прямой ингибитор фактора Ха, а нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая целекоксиб, обычно повышают риск кровотечения (инструкция апиксабана). Целекоксиб сам не подавляет тромбоциты, но может вызывать язвы и кровотечения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, иногда со смертельным исходом (инструкция целекоксиба). На фоне антикоагулянта риски складываются.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Желудочно-кишечные осложнения вероятнее у пожилых, при язве или желудочно-кишечном кровотечении в прошлом, при приеме алкоголя и глюкокортикоидов (инструкция целекоксиба).

Тактика

Сочетание возможно, но с осторожностью: этого требуют инструкция апиксабана, утвержденная Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA), и испанская инструкция целекоксиба, которая прямо называет апиксабан (инструкция апиксабана, EMA; инструкция целекоксиба). Целекоксиб дают в наименьшей эффективной суточной дозе и самым коротким курсом, а потребность в нем периодически пересматривают (инструкция целекоксиба). Особой осторожности требуют пожилые, пациенты с язвой или желудочно-кишечным кровотечением в прошлом, а также те, кто принимает алкоголь, глюкокортикоиды или антиагреганты (инструкция целекоксиба). Американская инструкция апиксабана (Управление по контролю качества лекарств США, FDA) просит объяснить пациенту признаки кровопотери и то, что о них сообщают сразу, а при активном кровотечении апиксабан отменяют (инструкция апиксабана FDA).

Механизм

Ципрофлоксацин слабо влияет на CYP3A4 и P-гликопротеин – основные пути выведения апиксабана. Дополнительно подавляет кишечную микрофлору, синтезирующую витамин K. Аддитивный риск кровотечений.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.

Тактика

При коротком курсе ципрофлоксацина (5–7 дней) дозу апиксабана не меняют, но контролируют признаки кровотечения. У пациентов старше 75 лет и при клиренсе креатинина ниже 50 мл/мин выбирают альтернативный антибиотик без влияния на P-гликопротеин – цефтриаксон, цефиксим, амоксициллин-клавуланат.

Механизм

Циталопрам, как и другие СИОЗС, нарушает первичный гемостаз через подавление обратного захвата серотонина тромбоцитами. Аддитивно с апиксабаном повышает риск кровотечений, преимущественно гастроинтестинальных.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.

Тактика

Сочетание допустимо. У пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе – пантопразол 20 мг в сутки. Циталопрам дополнительно удлиняет QT, поэтому у пожилых дозу ограничивают 20 мг в сутки.

Механизм

Прямого клинически значимого взаимодействия нет. Амлодипин минимально влияет на CYP3A4 и P-гликопротеин – основные пути выведения апиксабана.

Симптомы

Симптомы со стороны сочетания обычно отсутствуют. Сохраняются индивидуальные побочные эффекты каждого препарата.

Тактика

Коррекция доз не требуется. У пациентов с фибрилляцией предсердий и артериальной гипертензией сочетание стандартное.

Механизм

Флуконазол – умеренный ингибитор фермента CYP3A4 (инструкция флуконазола), а апиксабан частично выводится через этот фермент. Инструкция апиксабана Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) относит флуконазол к ингибиторам, которые повышают концентрацию апиксабана в меньшей степени, чем сильные. Цифр роста концентрации для этой пары нет: Европейская ассоциация сердечного ритма (EHRA) отмечает, что данных пока нет (EHRA 2021). Флуконазол тормозит фермент еще 4–5 дней после последней дозы (инструкция флуконазола).

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.

Тактика

Дозу апиксабана при курсе флуконазола не меняют. Инструкция апиксабана Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) не требует коррекции дозы при ингибиторах, которые не относятся к сильным, и прямо называет среди них флуконазол (инструкция апиксабана, EMA). Дозу апиксабана выбирают по его обычным правилам: при фибрилляции предсердий 2,5 мг дважды в сутки назначают при двух признаках из трех (возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и меньше, креатинин сыворотки 133 мкмоль/л и выше) или при клиренсе креатинина 15–29 мл/мин (инструкция апиксабана, EMA). Пациента предупреждают о признаках кровотечения, при тяжелом кровотечении апиксабан отменяют (инструкция апиксабана, EMA).