Напроксен

Механизм

Кеторолак сильнее прочих НПВС по антиагрегантному и ульцерогенному действию. Его инструкция держит прием аспирина и других НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, в разделе противопоказаний, а в разделе взаимодействий сказано: с другими НПВС кеторолак не применяют из-за роста тяжелых нежелательных эффектов класса – кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, почечного повреждения, кровоточивости из-за подавленной функции тромбоцитов. Обезболивание от добавления второго препарата не улучшается: мишень у них общая – циклооксигеназа.

Симптомы

Черный или дегтеобразный стул, рвота кофейной гущей, боль в эпигастрии, внезапная слабость и бледность из-за анемии. Снижение диуреза и отеки как признак почечного повреждения. У пожилых и при язвенном анамнезе картина начинается прямо с кровотечения, без предшествующей боли.

Тактика

Сочетание снимают: остается один НПВС. При сильной боли это обычно кеторолак коротким курсом в пределах срока из инструкции, а остальное обезболивание закрывают парацетамолом, метамизолом или опиоидом. Гастропротекция ингибитором протонной помпы противопоказание не снимает. После введенного кеторолака второй НПВС не добавляют до конца его действия, а не до следующего планового приема.

Механизм

У этой пары два механизма. Первый – общий риск кровотечения. Напроксен тормозит агрегацию тромбоцитов, удлиняет время кровотечения и может вызвать язву и кровотечение в желудке и кишечнике (инструкция напроксена), а апиксабан блокирует фактор свертывания Xa. Вместе они повышают риск кровотечения (инструкция апиксабана Европейского агентства по лекарственным средствам, EMA). Второй механизм – кинетика: напроксен тормозит транспортер P-гликопротеин, через который выводится апиксабан. Однократная доза напроксена 500 мг увеличила площадь под кривой концентрации (AUC) апиксабана в 1,5 раза и пиковую концентрацию в 1,6 раза. Клинически значимого удлинения времени кровотечения в этом исследовании не было, и из-за кинетики коррекция дозы апиксабана не нужна (инструкция апиксабана, EMA).

Симптомы

Черный дегтеобразный стул (мелена), рвота кровью или массой цвета кофейной гущи, боль в верхней части живота. Возможны и другие кровотечения: синяки без травмы, носовые кровотечения, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язве в прошлом и с ростом дозы напроксена (инструкция напроксена).

Тактика

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) на фоне антикоагулянта избегают, если без них можно обойтись: Европейское общество кардиологов (ESC) советует предложить другое обезболивание или лечение самой болезни (ESC 2024). Если напроксен все же нужен, его назначают в наименьшей эффективной дозе и самым коротким курсом (инструкция напроксена), а апиксабан в этот период применяют с осторожностью (инструкция апиксабана Европейского агентства по лекарственным средствам, EMA). Пожилым и пациентам с язвой в прошлом инструкция напроксена рекомендует защиту желудка мизопростолом или ингибитором протонной помпы, а при других препаратах, повышающих риск желудочно-кишечного кровотечения, такую защиту тоже рассматривают (инструкция напроксена). ESC советует ингибитор протонной помпы при высоком риске желудочно-кишечного кровотечения (ESC 2024). При активной или недавней язве желудка или кишки апиксабан противопоказан (инструкция апиксабана, EMA). Напроксен противопоказан при активной или повторяющейся язве или кровотечении и если НПВП раньше уже вызывали кровотечение, а при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин его не рекомендуют (инструкция напроксена). На фоне НПВП Европейская ассоциация сердечного ритма (EHRA) советует внеплановый анализ крови: гемоглобин, функция почек и печени (EHRA 2021). При желудочно-кишечном кровотечении или язве напроксен сразу отменяют (инструкция напроксена), при тяжелом кровотечении отменяют и апиксабан (инструкция апиксабана, EMA).

Механизм

Аспирин и напроксен – оба нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): вместе они сильнее повреждают слизистую желудка и чаще вызывают язвы и кровотечения (инструкции аспирина 100 мг и напроксена). Напроксен вдобавок ослабляет действие низкой дозы аспирина на тромбоциты, если его принимают больше одного дня подряд, и это ослабление держится несколько дней после отмены напроксена; клиническое значение испанская инструкция называет неизвестным (инструкция напроксена). В исследовании из американской инструкции напроксена (Управление по контролю качества лекарств США, FDA) взаимодействие было сильнее, когда напроксен принимали за 30 минут до аспирина, и заметнее всего в первые дни после отмены напроксена.

Симптомы

Черный дегтеобразный стул, рвота с кровью, боль в животе, слабость, головокружение, холодный пот – признаки желудочно-кишечного кровотечения. Реже бывают синяки, кровоточивость десен, носовые кровотечения. Ослабление действия аспирина на тромбоциты само по себе ничем не проявляется, но при высоком сердечно-сосудистом риске может снизить его защиту сердца и сосудов.

Тактика

Инструкция напроксена противопоказывает его прием вместе с другими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), а с низкими дозами аспирина требует особой осторожности (инструкция напроксена). По возможности НПВП на фоне аспирина избегают (инструкция аспирина 100 мг). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) в целом не рекомендует сочетать напроксен с обезболивающими дозами аспирина из-за риска кровотечения. Пациенту на низкой дозе аспирина для защиты сердца, которому время от времени нужно обезболивание, FDA советует выбрать НПВП, который не мешает аспирину, или обезболивающее не из группы НПВП; напроксен не заменяет аспирин для защиты сердца (инструкция напроксена FDA). Если напроксен все же нужен вместе с низкой дозой аспирина, рассматривают защиту желудка мизопростолом или ингибитором протонной помпы (инструкция напроксена) и следят за признаками кровотечения (инструкция напроксена FDA).

Механизм

Напроксен (нестероидное противовоспалительное) подавляет агрегацию тромбоцитов и повреждает слизистую желудка. На фоне варфарина риск желудочно-кишечного кровотечения возрастает многократно, особенно у пожилых пациентов и при язвенной болезни в анамнезе.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Длительный прием напроксена на фоне варфарина избегают. Для анальгезии выбирают парацетамол. При длительной потребности в нестероидном противовоспалительном – селективный ингибитор циклооксигеназы-2 (целекоксиб) под прикрытием пантопразола.

Механизм

Оба относятся к НПВС и блокируют один фермент, поэтому обезболивание складывается далеко не так, как вред. Инструкция ибупрофена говорит прямо: одновременного применения с другими НПВС следует избегать, поскольку растет риск язвы желудочно-кишечного тракта и кровотечений. Напроксен держится долго и подавляет фермент еще часы после приема, так что наложение реально даже при разнесенных дозах.

Симптомы

Черный дегтеобразный стул, рвота цвета кофейной гущи, боль под ложечкой, которая не стихает после еды. Добавляются отеки лодыжек, уменьшение мочи, подъем давления и рост креатинина. После 65 лет, при язве в анамнезе, на антикоагулянтах или кортикостероидах кровотечение может стать первым проявлением.

Тактика

Оставляют один НПВС. Если напроксен не справляется, усиливают парацетамолом или метамизолом, а не добавляют ибупрофен. Когда оба уже приняты, один отменяют и сохраняют защиту желудка при факторах риска; черный стул или рвота кофейной гущей требуют срочной оценки.

Механизм

Контраст и нестероидное противовоспалительное (напроксен) – аддитивная нефротоксичность, особенно у пациентов с хронической болезнью почек и дегидратацией.

Симптомы

Снижение мочеотделения, рост креатинина и калия в анализе крови, отеки. У пожилых и при хронической болезни почек симптомы появляются раньше.

Тактика

Напроксен отменяют за 48 часов до планового контрастного исследования и возобновляют через 48 часов после при стабильной функции почек. Альтернатива анальгетика – парацетамол. Контраст-протекцию обеспечивают адекватной гидратацией физиологическим раствором.

Механизм

Нестероидные противовоспалительные снижают почечный клиренс лития через блокаду простагландин-зависимого почечного кровотока. Уровень лития в крови растет в 1,5–2 раза с риском токсичности.

Симптомы

Тремор, мышечные подергивания, тошнота, диарея, спутанность сознания, нарушение координации. Симптомы появляются при уровне лития в крови выше 1,2 ммоль/л.

Тактика

Длительное сочетание избегают. Если напроксен необходим коротким курсом – дозу лития снижают на 25–30%, концентрацию лития измеряют через 5–7 дней. Для длительной анальгезии – парацетамол или целекоксиб (с контролем литемии).

Механизм

Напроксен, как и другие ингибиторы синтеза простагландинов, снижает клиренс метотрексата, и токсичность метотрексата может вырасти (инструкция напроксена). При высоких дозах метотрексата сочетание с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) давало высокие и затяжные концентрации метотрексата, вплоть до смертельной токсичности для крови и желудочно-кишечного тракта (инструкции метотрексата AEMPS и FDA). Период полувыведения напроксена 12–17 часов (инструкция FDA), поэтому его действие держится дольше, чем у НПВП с коротким периодом полувыведения.

Симптомы

Мукозит, лейкопения, тромбоцитопения, рост креатинина в первые 1–2 недели.

Тактика

При высоких дозах метотрексата (онкологические схемы, например при остеосаркоме) напроксен до и во время введения не дают. Этот запрет прямо записан в инструкциях метотрексата AEMPS и FDA, сроков отмены до инфузии инструкции не называют. При низких дозах метотрексата (ревматология, псориаз) сочетание допустимо с осторожностью. В этом случае следят за общим анализом крови и функцией почек, особенно если между приемами меньше 24 часов. При нарушенной функции почек, включая легкую, сочетание не рекомендуют (инструкции метотрексата, в том числе EMA).

Механизм

Прямой пероральный антикоагулянт (ривароксабан) + нестероидное противовоспалительное (напроксен) – аддитивный риск ЖКТ-кровотечения.

Симптомы

Черный или дегтеобразный стул, рвота с примесью крови, боль в эпигастрии. У пожилых и при язвенной болезни в анамнезе риск выше.

Тактика

Длительное сочетание избегают. Если напроксен нужен коротким курсом – минимальная эффективная доза не более 5–7 дней с гастропротекцией пантопразолом. Для длительной анальгезии – парацетамол или целекоксиб.

Механизм

Нестероидное противовоспалительное (напроксен) + нефротоксичный ингибитор кальциневрина (такролимус) – аддитивный риск острого повреждения почек у трансплантированных.

Симптомы

Снижение мочеотделения, рост креатинина и калия в анализе крови, отеки. У пожилых и при хронической болезни почек симптомы появляются раньше.

Тактика

Длительное сочетание избегают. Для анальгезии после трансплантации – парацетамол (до 2 г в сутки) или короткий опиоидный курс. При нейропатической боли – габапентин или прегабалин.

Механизм

Нестероидные противовоспалительные снижают антигипертензивный эффект амлодипина через подавление почечных простагландинов.

Симптомы

Постепенный рост артериального давления через 1–2 недели приема напроксена. У пациентов с хронической болезнью почек – риск задержки жидкости и отеков.

Тактика

При коротком курсе напроксена (5–7 дней) контроль артериального давления. При длительной анальгезии – переход на парацетамол или целекоксиб (с гастропротекцией).

Механизм

Нестероидные противовоспалительные снижают антигипертензивный эффект бета-блокатора через подавление почечных простагландинов.

Симптомы

Постепенный рост артериального давления через 1–2 недели приема нестероидного противовоспалительного. У пациентов с хронической болезнью почек – риск задержки жидкости и отеков.

Тактика

При коротком курсе напроксена (5–7 дней) контроль артериального давления. При длительной анальгезии – переход на парацетамол или целекоксиб (с гастропротекцией).

Механизм

Напроксен действует на периферическую циклооксигеназу и держится долго, отсюда два приема в сутки; парацетамол работает центрально. Общего значимого пути выведения у них нет, с альбумина друг друга они не вытесняют, а инструкция напроксена приберегает предупреждение о сочетании для других НПВС и ацетилсалициловой кислоты.

Симптомы

Своей картины пара не дает. У напроксена желудочный риск остается высоким из-за длительного периода полувыведения: боль под ложечкой, диспепсия, черный стул, задержка жидкости и подъем давления. Парацетамол добавляет печеночный риск только при превышении суточной дозы.

Тактика

Сочетание допустимо при острой боли и при суставной, когда одного напроксена мало. НПВС оставляют один, при гипертонии следят за давлением, а после 65 лет или при язве в анамнезе добавляют защиту желудка.