Венлафаксин

Механизм

Венлафаксин – ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Линезолид обратимо блокирует моноаминоксидазу. Совместное действие повышает серотонин и норадреналин в синапсах – риск серотонинового синдрома.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, расширение зрачков. Вегетативные проявления: профузная потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка выше 38,5 °C. В тяжелых случаях развиваются судороги, рабдомиолиз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, летальный исход. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

Сочетание не назначают. Венлафаксин отменяют минимум за 1 неделю до линезолида. При острой потребности в антибиотике – ванкомицин или даптомицин. После окончания курса линезолида возобновить венлафаксин можно через 24 часа.

Механизм

Венлафаксин – СИОЗСН. Сильный серотониновый эффект. Сочетание с фенелзином дает тяжелый серотониновый синдром.

Симптомы

Гипертермия, миоклонус, тахикардия, рабдомиолиз.

Тактика

Комбинация противопоказана. 2-недельный washout (1 неделя для венлафаксина из-за короткого T1/2).

Механизм

Двойной механизм. Венлафаксин (СИОЗСН) в высоких дозах удлиняет QT. Амиодарон – мощный QT-удлинитель и одновременно блокирует фермент CYP2D6 – путь метаболизма венлафаксина. Концентрация венлафаксина в крови растет, QT-эффекты суммируются.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антидепрессанта с минимальным QT-эффектом – миртазапин или агомелатин. Если венлафаксин необходим – дозу ограничивают 75 мг в сутки, ЭКГ снимают до старта и через 2 недели.

Механизм

Венлафаксин (СИОЗСН) – серотонин- и норадренергическая активность; трициклический антидепрессант амитриптилин действует так же. Совместный прием – аддитивный риск серотонинового синдрома, гипертензии и кардиотоксичности.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

Сочетание избегают. При нейропатической боли выбирают один препарат: венлафаксин (СИОЗСН) или габапентин/прегабалин. Альтернатива для депрессии – миртазапин или агомелатин.

Механизм

Аддитивное снижение порога судорог + повышение норадреналина в синапсе. Венлафаксин в высоких дозах удлиняет QT.

Симптомы

Тахикардия, артериальная гипертензия, тремор, ажитация. Возможны судороги (особенно при эпилепсии) и удлинение QT на ЭКГ при высоких дозах венлафаксина.

Тактика

Сочетание возможно для усиления антидепрессивного эффекта. Дозу бупропиона ограничивают 300 мг, венлафаксина – 150 мг в сутки. ЭКГ снимают через 2 недели, контролируют артериальное давление и пульс. При эпилепсии в анамнезе избегают.

Механизм

Аддитивное удлинение интервала QT. Венлафаксин в высоких дозах (выше 150 мг в сутки) удлиняет QT, галоперидол – самостоятельно (особенно при парентеральном введении).

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают при высоких дозах венлафаксина и парентеральном галоперидоле. При низких дозах венлафаксина (75 мг) и пероральном галоперидоле допустимо с ЭКГ-контролем через 2 недели. Альтернатива антипсихотика с минимальным QT-эффектом – оланзапин или арипипразол.

Механизм

Аддитивное удлинение QT. Венлафаксин в высоких дозах удлиняет QT; дронедарон имеет предупреждение FDA в черной рамке об этом эффекте.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антидепрессанта с минимальным QT-эффектом – миртазапин или агомелатин. Альтернатива антиаритмика – бета-блокатор для контроля частоты.

Механизм

Двойной СИОЗСН – удвоение того же фармакологического эффекта без терапевтической выгоды. Риск серотонинового синдрома, артериальной гипертензии, тахикардии.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

Сочетание не назначают. Выбирают один препарат: венлафаксин при депрессии или генерализованном тревожном расстройстве, дулоксетин при болевом синдроме (диабетическая нейропатия, фибромиалгия). При переключении выдерживают паузу 1 неделю.

Механизм

Венлафаксин блокирует обратный захват серотонина и норадреналина, а ондансетрон блокирует серотониновые рецепторы третьего типа (5-HT3). При совместном приеме ондансетрона с антидепрессантами этой группы случался серотониновый синдром (инструкция ондансетрона). Ондансетрон еще и удлиняет интервал QT в зависимости от дозы. У венлафаксина удлинение QT и желудочковые аритмии отмечали после выхода на рынок, чаще при передозировке или других факторах риска, поэтому эффекты на сердце складываются (инструкции обоих препаратов). Фармакокинетика пары почти не меняется, потому что ондансетрон на распад других препаратов не влияет, и его собственный распад идет через несколько ферментов печени (инструкция ондансетрона).

Симптомы

Большинство случаев серотонинового синдрома при лечении ондансетроном описали в палате пробуждения после наркоза и в кабинете инфузий (инструкция ондансетрона Управления по контролю качества лекарств США, FDA). Его признаки – возбуждение, спутанность, галлюцинации, потливость, жар, учащенный пульс, скачки давления, дрожь, подергивания и скованность мышц, повышенные рефлексы, тошнота, рвота, понос. Удлинение интервала QT само по себе не ощущается и видно только на электрокардиограмме (ЭКГ). Если начинается желудочковая тахикардия типа «пируэт», появляются сердцебиение, головокружение, обморок.

Тактика

Совместного приема венлафаксина с препаратами, удлиняющими интервал QT, избегают (инструкция венлафаксина), а ондансетрон удлиняет QT в зависимости от дозы (инструкция ондансетрона). Если без ондансетрона не обойтись, низкий калий и магний корректируют до введения, а однократную внутривенную дозу не поднимают выше 16 мг (инструкция ондансетрона). Если пациент принимает другие препараты с удлинением QT, у него нарушения электролитов, сердечная недостаточность или брадиаритмия, электрокардиограмму (ЭКГ) контролируют по инструкции ондансетрона Управления по контролю качества лекарств США (FDA). Пациента предупреждают о риске серотонинового синдрома и внимательно наблюдают, особенно в начале совместного приема и после повышения дозы венлафаксина (инструкции венлафаксина и ондансетрона). При признаках синдрома ондансетрон отменяют и начинают поддерживающее лечение (инструкция ондансетрона FDA).

Механизм

СИОЗС (сертралин) + СИОЗСН (венлафаксин) – аддитивная серотонинергическая нагрузка. Сочетание не используют в клинической практике одновременно.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

Сочетание не назначают. При переключении одного антидепрессанта на другой выдерживают паузу 1 неделю. Если требуется усиление эффекта – добавляют миртазапин или агомелатин (другой класс).

Механизм

Венлафаксин (СИОЗСН) + трамадол – серотониновый синдром плюс аддитивный риск судорог. Трамадол сам по себе – слабый ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина с проконвульсивным эффектом.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, лихорадка.

Тактика

Сочетание избегают. Для обезболивания у пациента на венлафаксине выбирают парацетамол, нестероидное противовоспалительное или морфин/оксикодон (без серотонинергии). При нейропатической боли – габапентин или прегабалин.

Механизм

Флувоксамин блокирует фермент CYP1A2 (минорный путь метаболизма венлафаксина). Концентрация венлафаксина в крови умеренно растет. Дополнительно – аддитивная серотонинергическая нагрузка.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

Сочетание не назначают. При переключении одного антидепрессанта на другой выдерживают паузу 1 неделю. Альтернатива для усиления эффекта – миртазапин или агомелатин.

Механизм

СИОЗС + СИОЗСН – серотониновый синдром. Дополнительно флуоксетин – мощный блокатор фермента CYP2D6, повышает уровни венлафаксина в крови.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, лихорадка.

Тактика

Сочетание не назначают. При переключении с флуоксетина на венлафаксин выдерживают паузу не менее 5 недель (из-за норфлуоксетина). При переключении с венлафаксина на флуоксетин – 1 неделя.

Механизм

Венлафаксин блокирует обратный захват серотонина и норадреналина, поэтому серотонинергическое действие с СИОЗС складывается. Его ficha técnica запрещает только сочетание с необратимыми ИМАО, а прочие серотонинергические комбинации описывает как требующие наблюдения. Удлинение QTc и торсадную тахикардию отмечали после регистрации, в основном при передозировке.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, потливость, понос, тахикардия, в тяжелых случаях гипертермия и ригидность. Симптомы чаще появляются в первые сутки после старта второго препарата или повышения дозы. У пациентов с сердечными факторами риска отдельно отслеживают QTc.

Тактика

Обычно такая пара возникает при переключении с одного антидепрессанта на другой, и перекрытие держат коротким. Настораживают ажитация, тремор, потливость и гипертермия в первые дни после изменения дозы.

Механизм

Венлафаксин блокирует обратный захват серотонина и норадреналина, поэтому серотонинергическое действие с СИОЗС складывается. Его ficha técnica запрещает только сочетание с необратимыми ИМАО, а прочие серотонинергические комбинации описывает как требующие наблюдения. Удлинение QTc и торсадную тахикардию отмечали после регистрации, в основном при передозировке.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность, тремор, миоклонии, гиперрефлексия, потливость, понос, тахикардия, в тяжелых случаях гипертермия и ригидность. Симптомы чаще появляются в первые сутки после старта второго препарата или повышения дозы. У пациентов с сердечными факторами риска отдельно отслеживают QTc.

Тактика

Обычно такая пара возникает при переключении с одного антидепрессанта на другой, и перекрытие держат коротким. Настораживают ажитация, тремор, потливость и гипертермия в первые дни после изменения дозы.

Механизм

Аддитивное удлинение интервала QT (венлафаксин удлиняет QT в дозах выше 150 мг).

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В редких случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

При коротком курсе азитромицина (3–5 дней) с дозой венлафаксина ≤150 мг сочетание допустимо. При высоких дозах венлафаксина или сердечно-сосудистой патологии – ЭКГ до старта или альтернатива антибиотика.

Механизм

Аддитивная депрессия ЦНС (минимальная для венлафаксина, основная – от алпразолама). Венлафаксин в высоких дозах (более 150 мг в сутки) дополнительно повышает артериальное давление.

Симптомы

Седация, утомляемость, замедленные реакции, нарушение координации. У пожилых – риск падений и переломов. При вождении и работе с механизмами риск аварии.

Тактика

При старте сочетания алпразолам начинают с минимальной дозы. При длительной терапии тревожного расстройства приоритет – моноантидепрессивная терапия с КПТ и постепенным отказом от бензодиазепина. У пациентов с артериальной гипертензией контроль артериального давления через 2 недели после старта венлафаксина.

Механизм

Венлафаксин (СИОЗСН) умеренно нарушает первичный гемостаз через подавление обратного захвата серотонина тромбоцитами. Аддитивно с апиксабаном повышает риск гастроинтестинальных кровотечений.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.

Тактика

Сочетание допустимо. У пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе – пантопразол 20 мг в сутки. Венлафаксин дополнительно повышает артериальное давление в дозах выше 150 мг в сутки – обсуждают альтернативу при артериальной гипертензии.

Механизм

Венлафаксин тормозит обратный захват серотонина и норадреналина. Без серотонина тромбоциты хуже останавливают кровотечение, и инструкция венлафаксина описывает кровотечения от синяков и носовых кровотечений до опасных для жизни желудочно-кишечных. Аспирин необратимо блокирует тромбоцитарную циклооксигеназу и повреждает слизистую желудка, поэтому вместе препараты повышают риск кровотечения (инструкции венлафаксина в Испании и США).

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное кровотечение.

Тактика

Сочетание допустимо с осторожностью: инструкция венлафаксина требует осторожности у пациентов, которые принимают антиагреганты, а аспирин относится к ним. Управление по контролю качества лекарств США (FDA) требует предупреждать пациента о повышенном риске кровотечения при сочетании венлафаксина с аспирином (инструкция венлафаксина FDA). Пациенту заранее объясняют признаки кровотечения: синяки без травмы, носовые кровотечения, черный стул, рвота с кровью. При черном стуле, рвоте с кровью или другом признаке желудочного кровотечения аспирин прекращают и сразу идут к врачу (инструкция аспирина 100 мг).

Механизм

Ни в одной инструкции эту пару не называют, риски складываются из свойств каждого препарата. Метамизол может вызвать агранулоцитоз, который не зависит от дозы (инструкция метамизола), а в инструкции венлафаксина среди редких побочных реакций тоже есть агранулоцитоз, нейтропения и апластическая анемия, а среди очень редких – тромбоцитопения. Венлафаксин может ослаблять функцию тромбоцитов и повышает риск кровотечений, в том числе желудочно-кишечных (инструкция венлафаксина), а при лечении метамизолом сообщали о желудочно-кишечных кровотечениях, и многие из этих пациентов одновременно принимали другие препараты, связанные с такими кровотечениями, например нестероидные противовоспалительные (инструкция метамизола). Метамизол может действовать отчасти через центральную нервную систему (инструкция метамизола), а в инструкциях венлафаксина просят осторожности с другими веществами, активными в центральной нервной системе. Метамизол индуцирует ферменты CYP2B6 и CYP3A4 и может снижать концентрацию названных в его инструкции препаратов, но венлафаксина в этом списке нет, а в активный метаболит венлафаксин превращает в основном фермент CYP2D6 (инструкции обоих препаратов).

Симптомы

При лечении венлафаксином бывают кровотечения от синяков, гематом, носовых кровотечений и точечных кровоизлияний на коже до опасных для жизни желудочно-кишечных (инструкция венлафаксина). Желудочно-кишечное кровотечение проявляется черным стулом, рвотой с кровью или «кофейной гущей», слабостью. Агранулоцитоз начинается с лихорадки, озноба, боли в горле и болезненных изменений слизистой рта, носа, горла, половых органов или заднего прохода, а метамизол сбивает температуру, и часть этих признаков может пройти незамеченной (инструкция метамизола). Другие признаки нарушений крови – синяки, кровоточивость, бледность, стойкая лихорадка, общее недомогание (инструкция метамизола).

Тактика

Сочетание допустимо под контролем: запрета нет ни в одной инструкции, и саму пару в них не называют. В инструкциях венлафаксина просят осторожности при его приеме с другими веществами, активными в центральной нервной системе (Испанское агентство лекарственных средств и медицинских изделий, AEMPS, раздел 4.5, и Управление по контролю качества лекарств США, FDA, раздел 7.2), а у пациентов со склонностью к кровотечениям венлафаксин применяют с осторожностью (AEMPS, 4.4). Пациента предупреждают: при лихорадке, боли в горле, язвах во рту, синяках, кровоточивости или бледности он прекращает метамизол и сразу связывается с врачом (инструкция метамизола, 4.4). При признаках агранулоцитоза делают общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и отменяют метамизол, не дожидаясь результата. При подтвержденном агранулоцитозе метамизол больше не назначают (инструкция метамизола, 4.4). Пожилым и пациентам с нарушением функции почек или печени метамизол дают только после оценки пользы и риска (инструкция метамизола, 4.4). Венлафаксина нет в списке препаратов, концентрацию которых метамизол снижает через индукцию ферментов, и других указаний о кинетике этой пары в инструкциях нет (инструкция метамизола, 4.5).

Механизм

Оба препарата усиливают серотонинергическую передачу. Венлафаксин тормозит обратный захват серотонина и норадреналина, миртазапин блокирует пресинаптические α2-рецепторы и усиливает норадренергическую и серотонинергическую передачу. Вместе они повышают риск серотонинового синдрома (инструкции обоих препаратов). У обоих препаратов есть сообщения об удлинении интервала QT и пируэтной тахикардии, поступившие после выхода на рынок, в основном при передозировке или других факторах риска. В специальном исследовании миртазапин в дозах 45 и 75 мг удлинял QT на величину, которую не считают клинически значимой. Это данные инструкции миртазапина, утвержденной Управлением по контролю качества лекарств США (FDA).

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, лихорадка. Признаки нарушения ритма: сердцебиение, перебои, обморок.

Тактика

Миртазапин добавляют к венлафаксину осознанно, когда депрессия не ответила или ответила слабо на антидепрессант. Национальный институт здравоохранения Великобритании (NICE) допускает такое сочетание препаратов разных классов, но советует предупредить пациента, что побочных эффектов может стать больше, и рассмотреть консультацию психиатра. В начале совместного приема и после каждого повышения дозы за пациентом внимательно наблюдают (инструкции обоих препаратов). При признаках серотонинового синдрома оба препарата сразу отменяют и начинают симптоматическое лечение: так требуют инструкции обоих препаратов, утвержденные Управлением по контролю качества лекарств США (FDA). До старта венлафаксина измеряют артериальное давление и берут под контроль уже имеющуюся гипертензию, потом давление проверяют регулярно и после каждого повышения дозы (инструкции венлафаксина). При высоком риске тяжелой аритмии или удлинения QT перед назначением венлафаксина взвешивают пользу и риск (инструкция венлафаксина). При сердечно-сосудистом заболевании или удлиненном QT у родственников миртазапин назначают с осторожностью (инструкции миртазапина).