Ципрофлоксацин

Механизм

Печень разрушает агомелатин в основном ферментом CYP1A2, через него проходит 90% обмена препарата, остальное приходится на ферменты CYP2C9 и CYP2C19. Ципрофлоксацин подавляет фермент CYP1A2, но клинических данных о самой паре нет. Из сильных ингибиторов этого фермента с агомелатином изучали флувоксамин, и с ним суммарное количество агомелатина в крови выросло в 60 раз (разброс от 12 до 412 раз). По инструкции ципрофлоксацина от него ждут похожего эффекта, причем в инструкции агомелатина ципрофлоксацин стоит рядом с флувоксамином среди сильных ингибиторов фермента CYP1A2, а в собственной инструкции ципрофлоксацин называют умеренным ингибитором. Оба препарата могут повреждать печень: при лечении агомелатином сообщали о гепатите и печеночной недостаточности, при лечении ципрофлоксацином – о некрозе печени.

Симптомы

Среди частых побочных эффектов агомелатина – головная боль, головокружение, сонливость, тошнота, тревога и рост печеночных ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Передозировка агомелатина проявлялась болью в подложечной области, сонливостью, усталостью, возбуждением, тревогой, напряжением, головокружением, синюшностью или общим недомоганием. Поражение печени при агомелатине чаще развивается в первые месяцы лечения и выдает себя темной мочой, светлым стулом, желтизной кожи или белков глаз, болью в правой верхней части живота и внезапной необъяснимой долгой усталостью. В инструкции ципрофлоксацина среди признаков болезни печени называют также потерю аппетита, кожный зуд и болезненность живота при ощупывании.

Тактика

Сочетание противопоказано, ципрофлоксацин и агомелатин одновременно не принимают (инструкция агомелатина, Европейское агентство по лекарственным средствам, EMA, и Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS). В инструкции агомелатина его запрещают вместе с сильными ингибиторами фермента CYP1A2 и называют ципрофлоксацин поименно. Сколько ждать при переходе с одного препарата на другой, в инструкциях не сказано. Если препараты все же приняли вместе, пациента тщательно наблюдают, чтобы не пропустить признаки передозировки агомелатина (инструкция ципрофлоксацина, AEMPS). Специфического противоядия у агомелатина нет, при передозировке лечат симптомы и наблюдают пациента, лучше в специализированном отделении (инструкция агомелатина, EMA). Оба препарата могут повреждать печень, а при совместном приеме агомелатина с такими препаратами нужны осторожность и тщательное наблюдение (инструкция агомелатина, EMA). Печеночные пробы на агомелатине берут до старта, примерно через 3, 6, 12 и 24 недели, дальше по показаниям, а при росте трансаминаз повторяют в течение 48 часов (инструкция агомелатина, EMA). Агомелатин отменяют сразу при признаках поражения печени или при трансаминазах выше трех верхних границ нормы (инструкция агомелатина, EMA), ципрофлоксацин – при любых признаках болезни печени (инструкция ципрофлоксацина, AEMPS).

Механизм

Ципрофлоксацин – мощный блокатор фермента CYP1A2, основного пути метаболизма дулоксетина. Концентрация дулоксетина в крови растет в 6 раз. Появляются тошнота, седация, серотонинергические эффекты.

Симптомы

Серотониновый синдром: ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонии, гиперрефлексия. Вегетативные проявления: потливость, тахикардия, артериальная гипертензия, лихорадка. Первые признаки появляются через несколько часов после совместного приема.

Тактика

По инструкции AEMPS к дулоксетину сочетание с ципрофлоксацином противопоказано: ципрофлоксацин как сильный ингибитор CYP1A2 резко поднимает концентрацию дулоксетина. Альтернатива антибиотика без влияния на CYP1A2 – цефалоспорин, нитрофурантоин или фосфомицин.

Механизм

Колхицин выводится через фермент CYP3A4 и транспортер P-гликопротеин и имеет узкий терапевтический диапазон (инструкция колхицина). Ципрофлоксацин в собственных инструкциях описан как ингибитор фермента CYP1A2, а Управление по контролю качества лекарств США (FDA) в своем перечне относит его и к умеренным ингибиторам CYP3A4. Торможение CYP3A4 может поднимать концентрацию колхицина в крови, а вместе с ней риск отравления.

Симптомы

Тошнота, рвота, диарея, мышечная слабость, парестезии. При выраженной токсичности – миопатия, нейропатия, угнетение костного мозга.

Тактика

Сочетание противопоказано по испанской инструкции колхицина: она запрещает колхицин во время приема ингибиторов фермента CYP3A4 или транспортера P-гликопротеина и еще 14 дней после них (инструкция колхицина). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) относит ципрофлоксацин к умеренным ингибиторам CYP3A4 (перечень FDA), поэтому на время курса ципрофлоксацина и 14 дней после него колхицин не назначают. Инструкции других производителей колхицина при сочетании с умеренным ингибитором CYP3A4 требуют снизить максимальную дозу колхицина и внимательно наблюдать за пациентом (инструкция колхицина), а американская инструкция колхицина для профилактики сердечно-сосудистых событий советует избегать таких препаратов при нарушении функции почек или печени (инструкция колхицина FDA). При тяжелой почечной или печеночной недостаточности колхицин противопоказан сам по себе (инструкция колхицина). При первых признаках тошноты, рвоты, боли в животе или поноса колхицин прекращают, пациенту нужна неотложная помощь (инструкция колхицина).

Механизм

Ципрофлоксацин – фторхинолон, и его ficha técnica прямо перечисляет прием других QT-препаратов среди факторов риска, требующих осторожности. Ficha técnica циталопрама относит к противопоказаниям сам факт лечения препаратом, способным удлинить интервал QT, без перечня исключений.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки. Крайняя точка – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с переходом в фибрилляцию желудочков. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и у женщин.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica циталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. Кардиальный эффект у ципрофлоксацина слабее, чем у моксифлоксацина, но запрет в инструкции СИОЗС не делает исключений по силе эффекта. При инфекции мочевых путей замены вне фторхинолонов есть.

Механизм

Ципрофлоксацин – фторхинолон, и его ficha técnica прямо перечисляет прием других QT-препаратов среди факторов риска, требующих осторожности. Ficha técnica эсциталопрама запрещает сочетать его с любым препаратом, удлиняющим интервал QT: запрет сформулирован общо, а классы в скобках идут примерами.

Симптомы

Удлинение QTc на ЭКГ, сердцебиение, головокружение, обмороки. Крайняя точка – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» с переходом в фибрилляцию желудочков. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии, декомпенсированной сердечной недостаточности и у женщин.

Тактика

Пара стоит в противопоказаниях ficha técnica эсциталопрама, поэтому речь идет о выборе одного препарата, а не о снижении дозы. Кардиальный эффект у ципрофлоксацина слабее, чем у моксифлоксацина, но запрет в инструкции СИОЗС не делает исключений по силе эффекта. При инфекции мочевых путей замены вне фторхинолонов есть.

Механизм

Оба антибиотика удлиняют интервал QT на электрокардиограмме, и при совместном приеме растет риск нарушений ритма, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» (инструкции азитромицина и ципрофлоксацина).

Симптомы

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), сердцебиение, головокружение, обмороки. Редко – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт», которая может закончиться остановкой сердца (инструкция азитромицина). Риск выше у пожилых и у женщин, при гипокалиемии и гипомагниемии, брадикардии, сердечной недостаточности и после инфаркта миокарда (инструкции азитромицина и ципрофлоксацина).

Тактика

Сочетания избегают: инструкция ципрофлоксацина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США (FDA), требует не назначать его вместе с макролидами и другими препаратами, удлиняющими интервал QT (инструкция ципрофлоксацина FDA). Испанские инструкции обоих антибиотиков допускают сочетание только с осторожностью (инструкции азитромицина и ципрофлоксацина). Если без сочетания не обойтись, учитывают, что инструкция FDA требует избегать ципрофлоксацина и при удлиненном интервале QT, некорригированной гипокалиемии или гипомагниемии, сердечной недостаточности, инфаркте миокарда и брадикардии (инструкция ципрофлоксацина FDA). Пожилые пациенты и женщины чувствительнее к удлинению QT (инструкции азитромицина и ципрофлоксацина).

Механизм

Аддитивное удлинение интервала QT. Амиодарон блокирует калиевые каналы IKr (мощно), ципрофлоксацин – слабее, но дозозависимо. Дополнительно ципрофлоксацин блокирует фермент CYP1A2 (минорный путь выведения амиодарона).

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Сочетание избегают при возможности. Альтернатива антибиотика – цефалоспорин (без QT-эффекта). Если ципрофлоксацин необходим – ЭКГ снимают до старта и через 3 дня, калий и магний поддерживают в норме.

Механизм

Аддитивное удлинение QT. Ципрофлоксацин дополнительно блокирует фермент CYP1A2 – путь метаболизма амитриптилина. Концентрация амитриптилина в крови растет.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии и гипомагниемии.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антибиотика без QT-эффекта – цефалоспорин или нитрофурантоин. Альтернатива трициклического антидепрессанта при нейропатической боли – габапентин или прегабалин.

Механизм

Фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, вызывают тендинит и разрыв сухожилий, чаще ахиллова. Риск выше у пожилых, при почечной недостаточности, после трансплантации солидных органов и у пациентов, которые одновременно получают глюкокортикоиды (инструкция ципрофлоксацина). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) уточняет возраст старше 60 лет и добавляет к факторам риска сильную физическую нагрузку и болезни сухожилий в прошлом (инструкция ципрофлоксацина FDA).

Симптомы

Боль, отек и воспаление ахиллова или других сухожилий, иногда с двух сторон, вплоть до разрыва. Симптомы могут появиться уже в первые 48 часов после начала ципрофлоксацина и даже через несколько месяцев после окончания курса (инструкция ципрофлоксацина).

Тактика

Инструкция ципрофлоксацина требует избегать одновременного приема глюкокортикоидов из-за риска тендинита и разрыва сухожилий (инструкция ципрофлоксацина). Путь введения глюкокортикоида инструкция не уточняет; ингаляционный будесонид тоже может давать системные эффекты, особенно в высоких дозах и при длительном лечении (инструкция ингаляционного будесонида). Пациентам, у которых уже были поражения сухожилий на фоне хинолонов, ципрофлоксацин, как правило, не назначают (инструкция ципрофлоксацина). Пациента предупреждают о симптомах: при первых признаках тендинита, например болезненном отеке или воспалении сухожилия, ципрофлоксацин сразу отменяют, пораженную конечность иммобилизуют, а глюкокортикоиды при признаках тендинопатии не применяют (инструкция ципрофлоксацина).

Механизм

Ципрофлоксацин блокирует фермент CYP1A2 и сам по себе снижает порог судорог. Бупропион – мощный проконвульсант. Дополнительно ципрофлоксацин слабо блокирует CYP2B6 (минорный путь метаболизма бупропиона).

Симптомы

Судороги (генерализованные тонико-клонические или фокальные), ажитация, тремор, бессонница. У пациентов с эпилепсией в анамнезе или нарушениями пищевого поведения риск особенно высок.

Тактика

Сочетание избегают, особенно у пациентов с эпилепсией в анамнезе. Альтернатива антибиотика – цефалоспорин, нитрофурантоин или фосфомицин (без эффекта на порог судорог).

Механизм

Двойной механизм: оба препарата удлиняют QT (аддитивно), и ципрофлоксацин блокирует фермент CYP1A2 – путь частичного выведения галоперидола. Концентрация галоперидола в крови растет.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антибиотика – цефалоспорин или нитрофурантоин. Альтернатива антипсихотика с минимальным QT-эффектом – оланзапин или арипипразол.

Механизм

Ципрофлоксацин нарушает секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы и одновременно блокирует фермент CYP2C9 – путь метаболизма глибенкламида. Концентрация глибенкламида в крови растет, и гипогликемический эффект усиливается. FDA выпустило предупреждение в 2018 году.

Симптомы

Тяжелая гипогликемия: потливость, тремор, ощущение голода, тахикардия, спутанность сознания, в тяжелых случаях – судороги и кома. Симптомы появляются через 1–7 дней сочетания, особенно у пожилых и при хронической болезни почек.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антибиотика – цефалоспорин или фосфомицин (без CYP2C9 и без эффекта на β-клетки). Если ципрофлоксацин необходим – глюкозу крови контролируют 4 раза в сутки, пациента предупреждают о признаках гипогликемии.

Механизм

Фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, вызывают тендинит и разрыв сухожилий, чаще ахиллова. Риск выше у пожилых, при почечной недостаточности, после трансплантации солидных органов и у пациентов, которые одновременно получают глюкокортикоиды (инструкция ципрофлоксацина); инструкция дексаметазона тоже называет сочетание с фторхинолонами фактором риска тендинита и разрыва сухожилия (инструкция дексаметазона). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) уточняет возраст старше 60 лет и добавляет к факторам риска сильную физическую нагрузку и болезни сухожилий в прошлом (инструкция ципрофлоксацина FDA). Второй механизм – обмен: дексаметазон выводится через фермент CYP3A4 (инструкция дексаметазона), а FDA относит ципрофлоксацин к умеренным ингибиторам CYP3A (перечень FDA), поэтому концентрация дексаметазона может расти.

Симптомы

Боль, отек и воспаление ахиллова сухожилия, реже сухожилий плеча, кисти, бицепса, иногда с двух сторон, вплоть до разрыва (инструкции ципрофлоксацина). Симптомы могут появиться уже в первые 48 часов после начала ципрофлоксацина и даже через несколько месяцев после окончания курса (инструкция ципрофлоксацина).

Тактика

Инструкция ципрофлоксацина требует избегать одновременного приема глюкокортикоидов из-за риска тендинита и разрыва сухожилий (инструкция ципрофлоксацина). Инструкция дексаметазона отдельно советует избегать сочетания с ингибиторами фермента CYP3A, если польза не перевешивает риск системных побочных эффектов глюкокортикоида, а при вынужденном сочетании наблюдать пациента на эти эффекты (инструкция дексаметазона); Управление по контролю качества лекарств США (FDA) относит ципрофлоксацин к умеренным ингибиторам CYP3A (перечень FDA). Пациентам, у которых уже были поражения сухожилий на фоне хинолонов, ципрофлоксацин, как правило, не назначают (инструкция ципрофлоксацина). Пациента предупреждают о симптомах: при первых признаках тендинита, например болезненном отеке или воспалении сухожилия, ципрофлоксацин сразу отменяют, пораженную конечность иммобилизуют, а глюкокортикоиды при признаках тендинопатии не применяют (инструкция ципрофлоксацина).

Механизм

Аддитивное удлинение QT. Дронедарон входит в список FDA препаратов, при которых противопоказаны сильные QT-удлиняющие антибиотики. Ципрофлоксацин дозозависимо удлиняет QT.

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Клинически: головокружение, обмороки, сердцебиение. В тяжелых случаях развивается полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Сочетание избегают. Альтернатива антибиотика – цефалоспорин (без QT-эффекта) или нитрофурантоин при инфекциях мочевых путей.

Механизм

Железо входит в тот же перечень многовалентных катионов в инструкции. Хелатирование с фторхинолонами относится к самым выраженным из описанных: биодоступность антибиотика падает существенно, когда оба встречаются в желудке.

Симптомы

Цистит или простатит возвращается вскоре после окончания курса, в контрольном посеве тот же возбудитель.

Тактика

Действует тот же интервал: за 1–2 часа до или через 4 часа после. Если железо принимают по поводу анемии и прервать нельзя, его собирают в один вечерний прием, а антибиотик распределяют на остальной день. При тяжелой инфекции врач может выбрать группу без такой проблемы.

Механизм

Инструкция ципрофлоксацина описывает механизм как образование комплексов через хелатирование и называет кальций поименно. Антибиотик остается в кишке, а концентрация в крови не дотягивает до нужной возбудителю. Молочные продукты и обогащенные кальцием соки считают наравне с добавкой, хотя кальций обычного рациона на всасывание значимо не влияет.

Симптомы

Инфекция не отступает в ожидаемый срок: температура держится дольше 48–72 часов, посев мочи после курса остается положительным. Последствие тут не токсичность, а провал лечения и отбор устойчивых штаммов.

Тактика

Ципрофлоксацин за 1–2 часа до кальция либо не раньше чем через 4 часа после, как предписывает инструкция. На время курса проще всего перенести добавку на ужин, а антибиотик пить утром и днем. На антациды из группы H2-блокаторов ограничение не распространяется.

Механизм

Магний стоит среди катионов, которые инструкция называет прямо. Антациды с магнием и сильно забуференные таблетки попадают под то же предупреждение, поэтому взаимодействие возникает и с добавкой, и со средством от изжоги, которое пациент лекарством не считает.

Симптомы

Антибиотик действует медленно или не действует вовсе, при этом никаких признаков непереносимости, которые подсказали бы причину.

Тактика

Интервал: за 1–2 часа до или через 4 часа после. Стоит спрашивать про антациды и вечерний магний прямо, потому что на вопрос о принимаемых лекарствах их называют редко.

Механизм

Фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, вызывают тендинит и разрыв сухожилий, чаще ахиллова. Риск выше у пожилых, при почечной недостаточности, после трансплантации солидных органов и у пациентов, которые одновременно получают глюкокортикоиды (инструкция ципрофлоксацина). Метилпреднизолон сам в очень редких случаях вызывает разрыв сухожилий, например ахиллова (инструкция метилпреднизолона). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) уточняет возраст старше 60 лет и добавляет к факторам риска сильную физическую нагрузку и болезни сухожилий в прошлом (инструкция ципрофлоксацина FDA). Второй механизм – обмен: часть глюкокортикоидов выводится через фермент CYP3A4 (инструкция метилпреднизолона), а FDA относит ципрофлоксацин к умеренным ингибиторам CYP3A (перечень FDA), поэтому концентрация метилпреднизолона может расти.

Симптомы

Боль, отек и воспаление ахиллова сухожилия, реже сухожилий плеча, кисти, бицепса, иногда с двух сторон, вплоть до разрыва (инструкции ципрофлоксацина). Симптомы могут появиться уже в первые 48 часов после начала ципрофлоксацина и даже через несколько месяцев после окончания курса (инструкция ципрофлоксацина).

Тактика

Инструкция ципрофлоксацина требует избегать одновременного приема глюкокортикоидов из-за риска тендинита и разрыва сухожилий (инструкция ципрофлоксацина). Инструкция метилпреднизолона отдельно советует избегать сочетания с ингибиторами фермента CYP3A, если польза не перевешивает риск системных побочных эффектов глюкокортикоида, а при вынужденном сочетании наблюдать пациента на эти эффекты (инструкция метилпреднизолона); Управление по контролю качества лекарств США (FDA) относит ципрофлоксацин к умеренным ингибиторам CYP3A (перечень FDA). Пациентам, у которых уже были поражения сухожилий на фоне хинолонов, ципрофлоксацин, как правило, не назначают (инструкция ципрофлоксацина). Пациента предупреждают о симптомах: при первых признаках тендинита, например болезненном отеке или воспалении сухожилия, ципрофлоксацин сразу отменяют, пораженную конечность иммобилизуют, а глюкокортикоиды при признаках тендинопатии не применяют (инструкция ципрофлоксацина).

Механизм

Аддитивный риск повреждения сухожилий. Фторхинолоны нарушают синтез коллагена в сухожильных волокнах, глюкокортикоиды подавляют репаративные процессы. FDA выпустило предупреждение в черной рамке по риску тендинита и разрыва ахиллова сухожилия.

Симптомы

Боль и отек в области ахиллова сухожилия (реже – других крупных сухожилий). Внезапный «щелчок» и невозможность опереться на ногу – признак разрыва. Симптомы появляются обычно через 1–4 недели сочетания.

Тактика

Сочетание избегают, особенно у пациентов старше 60 лет и со спортивной нагрузкой. Альтернатива антибиотика – цефалоспорин или нитрофурантоин (без эффекта на сухожилия). Если ципрофлоксацин необходим – физическую нагрузку ограничивают на весь курс и 1 месяц после.

Механизм

Оба препарата удлиняют интервал QT. Сертралин удлиняет его в зависимости от концентрации: при дозе вдвое выше максимальной рекомендованной среднее удлинение составило 10 мс (инструкция сертралина Управления по контролю качества лекарств США, FDA). Ципрофлоксацин, как и другие фторхинолоны, удлиняет QT; инструкция сообщает при его приеме о желудочковых аритмиях и аритмии типа «пируэт», в основном у пациентов с факторами риска (инструкция ципрофлоксацина). При сочетании эффекты складываются; риск выше при врожденном удлинении QT, низком калии или магнии, болезнях сердца, брадикардии, у пожилых и у женщин (инструкции ципрофлоксацина и сертралина).

Симптомы

Удлинение интервала QT на ЭКГ. Головокружение, обмороки, сердцебиение. В редких случаях – полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Риск выше при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и ишемической болезни сердца.

Тактика

Управление по контролю качества лекарств США (FDA) требует избегать сочетания сертралина с препаратами, которые удлиняют интервал QT; среди примеров инструкция называет антибиотики, в том числе фторхинолоны (инструкция сертралина FDA). Европейские инструкции мягче и допускают сочетание с осторожностью: сертралин и ципрофлоксацин назначают осторожно при факторах риска удлинения QT, то есть врожденном удлинении QT, низком калии или магнии, болезнях сердца и брадикардии, а ципрофлоксацин еще и пожилым и женщинам (инструкции сертралина и ципрофлоксацина). Поэтому сочетания по возможности избегают, а если ципрофлоксацин все же нужен, до старта оценивают эти факторы риска.

Механизм

Ципрофлоксацин подавляет фермент печени CYP1A2, через который выводится теофиллин, и концентрация теофиллина в крови растет. В инструкции Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) к теофиллину прирост оценивают примерно в 40%. Запас прочности у теофиллина узкий: по той же инструкции выше 20 мкг/мл частота и тяжесть нежелательных реакций растут. В инструкции к ципрофлоксацину FDA описывает при этом сочетании тяжелые и смертельные реакции – остановку сердца, судороги, эпилептический статус, дыхательную недостаточность.

Симптомы

Тахикардия, тремор, тошнота, рвота, судороги, аритмии при уровне теофиллина выше 20 мкг/мл.

Тактика

Сочетания избегают, так требует FDA в инструкции к ципрофлоксацину, хотя ни в одной инструкции пара не стоит в противопоказаниях. Пациенту, который принимает теофиллин, антибиотик подбирают без этого взаимодействия, например амоксициллин с клавулановой кислотой при пневмонии. Левофлоксацин, по его ficha técnica, уровень теофиллина не меняет, но вместе с теофиллином заметно снижает судорожный порог. Если ципрофлоксацин все же нужен, по ficha técnica теофиллина его дозу уменьшают так, чтобы она не превышала 60% рекомендованной. Концентрацию теофиллина в сыворотке измеряют во время курса и после отмены ципрофлоксацина и подбирают дозу по результату. При тошноте, рвоте, треморе и сердцебиении уровень проверяют в тот же день.

Механизм

Двойной риск: оба препарата снижают порог судорог. Дополнительно ципрофлоксацин блокирует фермент CYP1A2 (минорный путь активации трамадола) и слабо влияет на серотонинергическую активность.

Симптомы

Судороги, особенно у пациентов с эпилепсией в анамнезе или после черепно-мозговой травмы. Возможен серотониновый синдром при сочетании с другими серотонинергиками (ажитация, тремор, гипертермия).

Тактика

Сочетание избегают у пациентов с эпилепсией в анамнезе. Альтернатива антибиотика – цефалоспорин или нитрофурантоин (без эффекта на порог судорог). Альтернатива анальгетика – парацетамол, нестероидное противовоспалительное или морфин.

Механизм

Амлодипин разрушается в печени ферментом CYP3A4. Управление по контролю качества лекарств США (FDA) относит ципрофлоксацин к умеренным ингибиторам CYP3A4 (таблица ингибиторов FDA). Умеренные и сильные ингибиторы этого фермента повышают концентрацию амлодипина в крови, а с ней и риск снижения давления, у пожилых сильнее (инструкция амлодипина; инструкция амлодипина FDA). Отдельных сведений по этой паре инструкции не приводят.

Симптомы

Головокружение и слабость, особенно при вставании, из-за снижения артериального давления; отеки голеней и стоп (инструкции амлодипина). У пожилых эти эффекты выражены сильнее (инструкция амлодипина).

Тактика

Во время курса ципрофлоксацина следят за признаками снижения давления и отеками, чтобы решить, нужна ли коррекция дозы амлодипина (инструкция амлодипина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). Испанская инструкция амлодипина тоже допускает, что с умеренными ингибиторами фермента CYP3A4 понадобятся клиническое наблюдение и коррекция дозы, особенно у пожилых (инструкция амлодипина). Повышают дозу амлодипина у пожилых осторожно (инструкция амлодипина).

Механизм

Ципрофлоксацин слабо влияет на CYP3A4 и P-гликопротеин – основные пути выведения апиксабана. Дополнительно подавляет кишечную микрофлору, синтезирующую витамин K. Аддитивный риск кровотечений.

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, черный или дегтеобразный стул, кровь в моче. Риск выше у пожилых, при язвенной болезни в анамнезе и хронической болезни почек.

Тактика

При коротком курсе ципрофлоксацина (5–7 дней) дозу апиксабана не меняют, но контролируют признаки кровотечения. У пациентов старше 75 лет и при клиренсе креатинина ниже 50 мл/мин выбирают альтернативный антибиотик без влияния на P-гликопротеин – цефтриаксон, цефиксим, амоксициллин-клавуланат.

Механизм

Ципрофлоксацин – слабый блокатор фермента CYP3A4. Концентрация аторвастатина в крови может слабо расти при коротких курсах ципрофлоксацина.

Симптомы

В большинстве случаев изменений нет. У пациентов с факторами риска миопатии – редкие случаи мышечной боли.

Тактика

При коротком курсе ципрофлоксацина (5–7 дней) специальной коррекции не требуется. У пациентов с факторами риска миопатии – контроль креатинкиназы при появлении мышечных жалоб.

Механизм

Старые экспериментальные данные предполагали, что нестероидные противовоспалительные в сочетании с фторхинолонами повышают возбудимость центральной нервной системы и риск судорог (через подавление ГАМК-эргической передачи). Клинические данные крайне ограничены.

Симптомы

В большинстве случаев симптомы отсутствуют. У пациентов с эпилепсией в анамнезе или после черепно-мозговой травмы – редкие случаи судорог.

Тактика

Сочетание допустимо у пациентов без эпилепсии в анамнезе. При эпилепсии или нарушениях пищевого поведения – альтернатива антибиотика (цефалоспорин, нитрофурантоин), для анальгезии – парацетамол.

Механизм

Ципрофлоксацин тормозит ферменты CYP1A2 и CYP3A4, которые выводят менее активную из двух форм варфарина (инструкция варфарина Управления по контролю качества лекарств США, FDA), и усиливает антикоагулянтный эффект. Насколько вырастет международное нормализованное отношение (МНО), заранее сказать трудно: вклад ципрофлоксацина зависит от самой инфекции, возраста и общего состояния пациента (инструкция ципрофлоксацина). Инфекции и изменения кишечной флоры сами по себе тоже меняют ответ на варфарин (инструкция варфарина).

Симптомы

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки без травмы, кровь в моче или стуле, обильные менструации. В тяжелых случаях – желудочно-кишечное или внутричерепное кровотечение. Риск выше у пациентов старше 65 лет и при язвенной болезни в анамнезе.

Тактика

Сочетание не запрещено, но требует частого контроля. Международное нормализованное отношение (МНО) проверяют часто во время курса ципрофлоксацина и сразу после его окончания (инструкция ципрофлоксацина; инструкция ципрофлоксацина Управления по контролю качества лекарств США, FDA). Свертываемость крови строго контролируют и при начале, и при отмене любого препарата, добавленного к варфарину (инструкция варфарина), а FDA отдельно советует тщательно следить за МНО, когда начинают или отменяют любой антибиотик (инструкция варфарина FDA). При необходимости дозу варфарина подбирают по МНО (инструкция варфарина FDA). Пациента просят сразу сообщать о кровоточивости десен, носовых кровотечениях, синяках, красной или темно-коричневой моче, черном стуле (инструкция варфарина FDA).

Механизм

У 10–15% пациентов часть дигоксина метаболизирует кишечная флора (преимущественно Eubacterium lentum) до неактивных продуктов. Ципрофлоксацин подавляет эту флору – концентрация дигоксина у таких пациентов растет на 30–80%, что повышает риск интоксикации.

Симптомы

Тошнота, рвота, потеря аппетита, спутанность сознания, желто-зеленый ореол вокруг источников света, нарушения ритма (бигеминия, AV-блокада). У пожилых и при хронической болезни почек симптомы возникают раньше.

Тактика

При коротком курсе ципрофлоксацина (5–7 дней) большинству пациентов коррекция не требуется. У пожилых и при хронической болезни почек контролируют концентрацию дигоксина через 5–7 дней после старта антибиотика. При признаках интоксикации дозу снижают на 25%. Альтернатива антибиотика – цефалоспорин (минимальное влияние на кишечную флору).

Механизм

Кальций образует с ципрофлоксацином нерастворимые хелаты в просвете кишечника. Биодоступность антибиотика падает на 40–50%, что повышает риск клинической неудачи.

Симптомы

Сохранение лихорадки, симптомов инфекции и лабораторных маркеров воспаления через 48–72 часа от старта антибиотика.

Тактика

Ципрофлоксацин принимают за 2 часа до или через 6 часов после кальция карбоната. Тот же интервал соблюдают для препаратов железа, цинка, магния и алюминий-содержащих антацидов. Если разнести прием невозможно (например, при необходимости постоянного приема кальция), обсуждают альтернативу антибиотика (амоксициллин-клавуланат, цефалоспорин).

Механизм

Фторхинолоны нарушают гомеостаз глюкозы – могут вызывать как гипогликемию (особенно у пожилых на сахароснижающей терапии), так и гипергликемию. Механизм связан с воздействием на бета-клетки поджелудочной железы.

Симптомы

Гипогликемия: потливость, тремор, голод, спутанность сознания при глюкозе ниже 3,9 ммоль/л. Гипергликемия: жажда, полиурия, утомляемость.

Тактика

При коротком курсе ципрофлоксацина (5–7 дней) у пациентов на метформине усиливают самоконтроль глюкозы (2 раза в сутки) первую неделю. У пожилых и при сахарном диабете с инсулином или препаратами сульфонилмочевины – альтернатива антибиотика (цефалоспорин, амоксициллин-клавуланат).

Механизм

Ципрофлоксацин лучше всасывается в кислой среде желудка. Омепразол повышает pH желудка – биодоступность ципрофлоксацина снижается на 20–30%. Эффект клинически значим при инфекциях с пограничной чувствительностью возбудителя.

Симптомы

При тяжелой инфекции – недостаточный клинический ответ: сохранение лихорадки, симптомов, лабораторных маркеров воспаления через 48–72 часа от старта антибиотика.

Тактика

При сочетании ципрофлоксацин принимают за 2 часа до или через 6 часов после омепразола. При невозможности разнести прием обсуждают альтернативу антибиотика (амоксициллин-клавуланат при инфекциях дыхательных путей, цефалоспорин при ИМП). При мочевых инфекциях ципрофлоксацин дает достаточные концентрации в моче независимо от биодоступности.

Механизм

Управление пищевых добавок Национальных институтов здоровья США (NIH ODS) называет хинолоновые антибиотики среди лекарств, с которыми взаимодействует цинк, через то же хелатирование, что и остальные двухвалентные катионы. Величина эффекта меньше, чем у кальция или железа, но направление то же в обе стороны: падает и хинолон, и цинк.

Симптомы

Собственных симптомов нет. Проявляется снижением эффективности антибиотика на длинных курсах.

Тактика

На время курса цинк разводят с антибиотиком по тому же правилу, что остальные минералы. При недельных курсах многие предпочитают поставить цинк на паузу и вернуться к нему после, и это разумно, если нет отдельного показания.

Механизм

Историческая теория о снижении эффективности комбинированных оральных контрацептивов через подавление кишечной флоры опровергнута мета-анализами. Ципрофлоксацин не индуцирует CYP3A4 и не влияет на метаболизм этинилэстрадиола.

Симптомы

Симптомы со стороны сочетания обычно отсутствуют. Сохраняются индивидуальные побочные эффекты каждого препарата.

Тактика

Дополнительные меры контрацепции при коротком курсе ципрофлоксацина не требуются. Старая рекомендация «использовать барьерный метод весь цикл» устарела.