Дулоксетин × Метронидазол

Инструкции метронидазола и дулоксетина друг друга не называют, ни испанские, ни утвержденные Управлением по контролю качества лекарств США (FDA). Кинетического пути в документах нет: дулоксетин выводится через ферменты CYP1A2 и CYP2D6 (инструкция дулоксетина), не тормозит CYP2C9 и CYP3A (инструкция дулоксетина FDA), а в инструкции метронидазола значатся взаимодействия с варфарином, литием, циклоспорином, фенитоином, 5-фторурацилом и бусульфаном, но не с антидепрессантами; выведение самого метронидазола замедляют ингибиторы микросомальных ферментов печени вроде циметидина (инструкция метронидазола FDA), к которым дулоксетин не относится. Серотонинергического действия у метронидазола в документах нет, а предупреждение инструкции метронидазола об удлинении интервала QT с удлиняющими QT препаратами к дулоксетину не относится: по инструкции дулоксетина, одобренной Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA), скорректированный интервал QT у пациентов, принимающих дулоксетин, не отличался от плацебо, а по инструкции дулоксетина FDA удлинения QT не нашли даже при дозах выше максимальной. Единственное пересечение – печень: дулоксетин вызывал тяжелое повышение печеночных ферментов, гепатит и желтуху, и по его инструкции нужна осторожность с другими препаратами, которые связаны с поражением печени (инструкция дулоксетина EMA), а в инструкции метронидазола среди нежелательных реакций значатся рост ферментов, холестатический или смешанный гепатит, повреждение гепатоцитов и случаи печеночной недостаточности, а при синдроме Коккейна – быстрая, иногда смертельная гепатотоксичность.

Специфических симптомов взаимодействия в документах нет. Наблюдают за признаками поражения печени, которые есть в инструкциях для каждого препарата по отдельности: боль в животе, увеличение печени, рост трансаминаз, желтуха (инструкция дулоксетина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA, и инструкция дулоксетина, одобренная Европейским агентством по лекарственным средствам, EMA), повышение печеночных ферментов и гепатит с желтухой (инструкция метронидазола, раздел 4.8). При синдроме Коккейна печеночная недостаточность на метронидазоле развивалась уже через 2 дня после начала лечения (инструкция метронидазола FDA).

По документам ни один из препаратов не требует коррекции дозы из-за другого: в инструкциях метронидазола и дулоксетина пары нет, как и кинетического взаимодействия. Единственное указание касается печени: дулоксетин применяют с осторожностью у пациентов, которые получают другие препараты, связанные с поражением печени (инструкция дулоксетина, одобренная Европейским агентством по лекарственным средствам, EMA), а метронидазол к таким препаратам относит его собственная инструкция (раздел 4.8). Поэтому во время совместного курса наблюдают за признаками поражения печени, и при желтухе или других признаках клинически значимого нарушения функции печени дулоксетин отменяют и не возобновляют, пока не найдут другую причину (инструкция дулоксетина, утвержденная Управлением по контролю качества лекарств США, FDA). При синдроме Коккейна метронидазол противопоказан (инструкция метронидазола FDA); по испанской инструкции метронидазола его назначают только когда польза превышает риск и нет альтернативы, с печеночными пробами перед началом, во время и после лечения и с отменой при заметном росте показателей. Дулоксетин противопоказан при заболевании печени с печеночной недостаточностью (инструкция дулоксетина EMA), и это ограничение действует независимо от метронидазола. Электрокардиограмма из-за сочетания не нужна: по своим инструкциям дулоксетин интервал QT не удлиняет.