Циклоспорин × Дабигатран

Дабигатрана этексилат – субстрат белка-переносчика P-гликопротеина (P-gp), а циклоспорин тормозит этот переносчик, поэтому концентрация дабигатрана в крови растет (инструкции дабигатрана и циклоспорина). Клинических исследований пары нет (инструкция циклоспорина, Управление по контролю качества лекарств США, FDA), а по лабораторным данным производитель дабигатрана ожидает такой же эффект, как у кетоконазола. Кетоконазол 400 мг увеличивал площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) дабигатрана в 2,38 раза после однократной дозы и в 2,53 раза при ежедневном приеме (инструкция дабигатрана, Европейское агентство по лекарственным средствам, EMA). Почки выводят дабигатран в основном в неизмененном виде, а циклоспорин часто повышает креатинин и мочевину в крови (инструкции дабигатрана и циклоспорина). По инструкции дабигатрана FDA, торможение P-gp и сниженная функция почек – главные независимые причины роста концентрации дабигатрана, а вместе они, как ожидает производитель, поднимают ее сильнее, чем каждая по отдельности.

Главный риск – кровотечения: носовые, желудочно-кишечные, из прямой кишки и геморроидальных узлов, из мочевых и половых путей с кровью в моче, кровоизлияния в кожу и суставы, синяки, кровохарканье, реже кровоизлияние в мозг (инструкция дабигатрана). Кровотечение может проявиться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, одышкой, отеком или шоком без видимой причины (инструкция дабигатрана). Скрытое кровотечение выдает необъяснимое падение гемоглобина, гематокрита или артериального давления (инструкция дабигатрана).

Сочетание противопоказано: циклоспорин входит в список противопоказаний инструкции дабигатрана (Европейское агентство по лекарственным средствам, EMA), а дабигатран – в список противопоказаний инструкции циклоспорина (Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS). Управление по контролю качества лекарств США (FDA) в инструкции циклоспорина советует сочетания избегать, а в таблице Европейской ассоциации сердечного ритма (EHRA 2021) у пары красный цвет, то есть противопоказано или нежелательно из-за роста концентрации дабигатрана. Если пациенту, который принимает циклоспорин, нужен пероральный антикоагулянт, в той же таблице у апиксабана и ривароксабана с циклоспорином желтый цвет со штриховкой (нужна осторожность, клинических и фармакокинетических данных нет), а у эдоксабана – снижение дозы до 30 мг раз в сутки по его инструкции (EHRA 2021). Если препараты уже приняли вместе, пациента внимательно наблюдают, нет ли признаков кровотечения и анемии, а при необъяснимом падении гемоглобина, гематокрита или давления ищут источник кровотечения (инструкция дабигатрана, EMA). Международное нормализованное отношение (МНО) при лечении дабигатраном ненадежно и его не определяют. Избыток дабигатрана помогают выявить разведенное тромбиновое время, экариновое время свертывания и активированное частичное тромбопластиновое время (инструкция дабигатрана, EMA). Во время лечения циклоспорином функцию почек проверяют часто (инструкция циклоспорина, AEMPS), а при острой почечной недостаточности дабигатран отменяют (инструкция дабигатрана, EMA). При тяжелом кровотечении дабигатран отменяют и ищут причину, у взрослых можно ввести специфический антидот идаруцизумаб, а гемодиализ может вывести дабигатран из крови (инструкция дабигатрана, EMA).