Кетоконазол × Ранолазин

Ранолазин – субстрат фермента CYP3A4, который разрушает его в кишечнике и печени, и транспортного белка P-гликопротеина (P-gp). Кетоконазол сильно подавляет и фермент CYP3A4, и P-gp. В дозе 200 мг два раза в день он увеличил площадь под кривой концентрации (AUC) ранолазина в 3,0–3,9 раза. В Европейском союзе таблетки кетоконазола назначают при синдроме Кушинга по 400–1200 мг в сутки, а в инструкции кетоконазола предупреждают, что при дозе выше 200 мг взаимодействие может быть сильнее. Оба препарата удлиняют интервал QT на электрокардиограмме, и в инструкциях кетоконазола запрет объясняют риском тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, вплоть до опасных для жизни желудочковых аритмий.

Избыток ранолазина вызывает головокружение, тошноту и рвоту, а при высокой концентрации – двоение в глазах, вялость, спутанность сознания и обмороки. При передозировке ранолазина внутрь наблюдали падение давления, редкий пульс, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, сильную дрожь, шаткую походку и галлюцинации. Сочетание кетоконазола с препаратами, удлиняющими интервал QT, может вызвать желудочковые аритмии, включая пируэтную тахикардию, опасную для жизни.

Сочетание противопоказано (инструкция кетоконазола, Европейское агентство по лекарственным средствам, EMA; инструкция ранолазина, EMA; инструкции обоих препаратов, Управление по контролю качества лекарств США, FDA). Ранолазин не дают и в течение недели после отмены кетоконазола (инструкция кетоконазола FDA). Перед стартом кетоконазола сверяют все препараты, которые принимает пациент (инструкция кетоконазола, EMA). При врожденном или приобретенном удлинении интервала QT кетоконазол противопоказан, а электрокардиограмму снимают до начала лечения, в первую неделю и затем по показаниям (инструкция кетоконазола, EMA). Если пациент принимает и другие препараты, удлиняющие интервал QT, за электрокардиограммой продолжают следить (инструкция кетоконазола, EMA). Запрет касается кетоконазола внутрь. После нанесения геля с кетоконазолом на кожу или кожу головы взрослых препарат в плазме не находили (инструкция геля кетоконазола, Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS). Если пациент все же принял оба препарата и появились головокружение, рвота, двоение в глазах или обморок, его внимательно наблюдают и лечат симптоматически (инструкция ранолазина, EMA), по показаниям – с непрерывной записью электрокардиограммы (инструкция ранолазина FDA).