Миконазол × Варфарин

Миконазол тормозит ферменты печени CYP2C9 и CYP3A4 (инструкции миконазола), а варфарин разрушают именно они: фермент CYP2C9 – более активный S-изомер, ферменты CYP1A2 и CYP3A4 – R-изомер (инструкция варфарина, Управление по контролю качества лекарств США, FDA). По инструкции варфарина FDA, торможение этих ферментов увеличивает концентрацию варфарина и международное нормализованное отношение (МНО). Миконазол стоит еще и в списке препаратов, которые вытесняют варфарин из связи с белками плазмы и усиливают его действие (инструкция варфарина, Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS). Сила эффекта зависит от того, сколько миконазола попадает в кровь: после 60 мг геля для полости рта пиковая концентрация в плазме 31–49 нг/мл, после вагинальной свечи 1200 мг – около 10–12 нг/мл, а из крема всасывается меньше 1% дозы (инструкции миконазола, AEMPS). Период полувыведения миконазола после геля – 20–25 часов (инструкция геля миконазола, AEMPS).

Риск – кровотечения: кровь в моче или стуле, черный дегтеобразный стул, обильные менструации, мелкие точечные кровоизлияния на коже, много синяков, долгое кровотечение из порезов, кровоточивость десен, носовые кровотечения (инструкция варфарина, Управление по контролю качества лекарств США, FDA). Кровотечение может проявиться и болью в голове, груди, животе или мышцах, головокружением, одышкой, затруднением дыхания или глотания, отеком без видимой причины, слабостью, падением давления или шоком (инструкция варфарина, Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS). При сочетании варфарина с гелем миконазола для полости рта сообщали о кровотечениях, в том числе смертельных (инструкция геля миконазола, AEMPS), а после кремов, вагинальных и оральных форм миконазола – о кровотечениях и синяках (инструкция буккальных таблеток миконазола, FDA).

Варфарин противопоказан вместе с миконазолом системного действия и с гелем миконазола для полости рта (инструкция варфарина, Испанское агентство лекарственных средств, AEMPS), противопоказание с варфарином есть и в инструкции самого геля (AEMPS). Для кремов и спрея с миконазолом для кожи и для вагинальных свечей противопоказания нет: их сочетают с варфарином осторожно, тщательно следят за действием варфарина и подбирают его дозу (инструкции кремов и вагинальных свечей с миконазолом, AEMPS). Пациенту объясняют признаки кровотечения: если они появились, миконазол сразу прекращают и связываются с врачом (те же инструкции). Международное нормализованное отношение (МНО) проверяют чаще, когда начинают или отменяют любой противогрибковый препарат (инструкция варфарина, Управление по контролю качества лекарств США, FDA), а по испанской инструкции варфарина свертывание строго контролируют при добавлении и отмене любого препарата (AEMPS). Если гель миконазола для полости рта и варфарин все же сочетали, протромбиновое время или другие показатели свертывания контролируют часто и подбирают дозу варфарина (инструкция геля миконазола, AEMPS). При избытке варфарина без кровотечения и МНО ниже 6 варфарин временно отменяют и возобновляют в меньшей дозе по МНО, а при МНО выше 6 без тяжелого кровотечения вводят 0,5 мг витамина K1 капельно за 20–30 минут, если же МНО достигает 10 – 1 мг (инструкция варфарина, AEMPS). При тяжелом кровотечении вводят 10–20 мг витамина K1 медленно капельно за час вместе со свежезамороженной плазмой, цельной кровью или концентратом фактора IX (инструкция варфарина, AEMPS).