Eplerenona × Itraconazol

La eplerenona se metaboliza principalmente por la enzima CYP3A4 del citocromo P450 (ficha técnica de eplerenona, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), sección 5.2), y el itraconazol es un inhibidor potente de esta enzima (ficha técnica de itraconazol, AEMPS, sección 4.5). La combinación no se ha estudiado directamente, pero la ficha de itraconazol considera probable que aumenten las concentraciones de eplerenona (sección 4.5). La referencia más próxima es el ketoconazol, otro inhibidor potente del CYP3A4, que a 200 mg dos veces al día aumentó un 441% el área bajo la curva (AUC) de eplerenona, es decir, 5,4 veces (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, sección 4.5; ficha de eplerenona de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA), sección 12.3). La eplerenona bloquea los receptores mineralocorticoides, por lo que el exceso de fármaco intensifica la retención de potasio y el descenso de la presión arterial, y la ficha señala la hipotensión y la hiperpotasemia como las manifestaciones más probables de sobredosis (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, sección 4.9). El itraconazol se elimina despacio: tras suspenderlo, sus concentraciones plasmáticas bajan a niveles casi indetectables en 7 a 14 días, según la dosis y la duración del tratamiento (ficha técnica de itraconazol, AEMPS, sección 4.5). El propio itraconazol tiene un efecto inotrópico negativo y se ha asociado con casos de insuficiencia cardiaca congestiva (ficha técnica de itraconazol, AEMPS, sección 4.4).

El peligro principal es la hiperpotasemia: según la ficha de eplerenona de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA), su riesgo aumenta incluso con inhibidores moderados del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), y la misma ficha incluye el itraconazol entre los potentes (secciones 4 y 5.1). El potasio alto se manifiesta con debilidad muscular, bradicardia y arritmias, hasta la parada cardiaca, con ondas T picudas y QRS ensanchado en el electrocardiograma, y la hipotensión, con mareo y síncope, sobre todo al ponerse de pie (ficha técnica de eplerenona, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), secciones 4.8 y 4.9). El riesgo de hiperpotasemia es mayor en personas de edad avanzada, con función renal reducida o diabetes y con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o antagonistas de los receptores de angiotensina II concomitantes (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, sección 4.4). El itraconazol se ha asociado con casos de insuficiencia cardiaca congestiva (ficha técnica de itraconazol, AEMPS, sección 4.4): falta de aire, hinchazón de pies, tobillos o piernas, aumento brusco de peso, cansancio creciente, tos con esputo blanco o rosado, latidos rápidos y despertares nocturnos más frecuentes de lo habitual (ficha de itraconazol de la FDA, guía del paciente).

La combinación está contraindicada en las fichas de ambos fármacos. La eplerenona no se administra con inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), y el itraconazol figura en esa lista de forma expresa (ficha técnica de eplerenona, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), secciones 4.3 y 4.5; ficha de eplerenona de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA), sección 4). A su vez, las fichas de itraconazol incluyen la eplerenona entre los medicamentos contraindicados (AEMPS, secciones 4.3 y 4.5; FDA, Contraindicaciones). La prohibición se mantiene hasta dos semanas después de suspender el itraconazol (ficha técnica de itraconazol, AEMPS, sección 4.5; FDA, tabla de interacciones). En España la eplerenona solo está indicada en la insuficiencia cardiaca (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, sección 4.1), y el itraconazol no se administra a estos pacientes salvo en infecciones potencialmente mortales u otras infecciones graves, y se suspende si aparecen signos de insuficiencia cardiaca (ficha técnica de itraconazol, AEMPS, secciones 4.3 y 4.4). Si se necesita un azol sistémico, la ficha de eplerenona clasifica el fluconazol como inhibidor leve a moderado del CYP3A4 y con él limita la eplerenona a 25 mg al día (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, secciones 4.2 y 4.5; FDA, secciones 2.4 y 7.1); el ketoconazol, como el itraconazol, está contraindicado. Si ya se han tomado juntos, se suspende uno de los dos y se miden de inmediato el potasio y la creatinina: la ficha de eplerenona exige controlar el potasio ante cualquier cambio de dosis, y la de la FDA, el potasio y la creatinina en los 3–7 días siguientes a añadir incluso un inhibidor moderado del CYP3A4 (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, sección 4.4; FDA, sección 2.3). Con un potasio sérico de 6,0 mmol/l o más se suspende la eplerenona (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, sección 4.2).