Eplerenona × Ketoconazol

La eplerenona se metaboliza principalmente por el CYP3A4, y el ketoconazol oral es uno de los inhibidores más potentes de esta enzima. Con ketoconazol 200 mg dos veces al día, el área bajo la curva (AUC) de la eplerenona aumentó un 441%, es decir, 5,4 veces, y la concentración máxima (Cmax) 1,7 veces (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, sección 4.5; ficha de eplerenona de la FDA, sección 12.3). La eplerenona bloquea los receptores mineralocorticoides, por lo que este aumento de la exposición intensifica la retención de potasio y el descenso de la presión arterial. La eplerenona no modifica el ketoconazol: no inhibe las enzimas CYP y no es sustrato ni inhibidor de la glicoproteína P (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, sección 4.5).

El peligro principal es la hiperpotasemia: la ficha de los comprimidos de ketoconazol de la FDA nombra el riesgo de hiperpotasemia e hipotensión cuando aumenta la concentración de eplerenona. El potasio alto se manifiesta con debilidad muscular, bradicardia y arritmias, hasta la parada cardiaca, con ondas T picudas y QRS ensanchado en el electrocardiograma. La hipotensión produce mareo, debilidad y síncope, sobre todo al ponerse de pie. El riesgo de hiperpotasemia es mayor en personas de edad avanzada, con función renal reducida, con diabetes y con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o antagonistas de los receptores de angiotensina concomitantes (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, sección 4.4).

La combinación está contraindicada. La ficha técnica de eplerenona la prohíbe en pacientes que reciben inhibidores potentes del CYP3A4 y nombra el ketoconazol de forma expresa (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, secciones 4.3 y 4.5); lo mismo recogen la ficha de eplerenona de la FDA (sección 4) y la ficha de los comprimidos de ketoconazol de la FDA (Contraindicaciones). Según la ficha del ketoconazol, la prohibición se mantiene hasta una semana después de suspenderlo (comprimidos de ketoconazol, FDA, Precauciones). La prohibición afecta al ketoconazol oral: tras aplicar la crema o el gel, el ketoconazol no se detecta en plasma y no se esperan efectos sistémicos de las formas tópicas (ficha técnica de ketoconazol crema, AEMPS, sección 5.2). Si se necesita un azol sistémico, la ficha de eplerenona clasifica el fluconazol como inhibidor leve a moderado del CYP3A4 y lo admite con un tope de eplerenona de 25 mg al día (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, sección 4.5; FDA, secciones 2.4 y 7.1); el itraconazol, como el ketoconazol, está contraindicado. Si ya se han tomado juntos, se suspende uno de los dos y se miden de inmediato el potasio y la creatinina: la ficha de eplerenona exige controlar el potasio ante cualquier cambio de pauta y en los 3–7 días siguientes a añadir incluso un inhibidor moderado del CYP3A4 (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, sección 4.4; FDA, sección 2.3).