Ketoconazol

Mecanismo

El ketoconazol inhibe con fuerza la CYP3A4, la enzima que degrada el alprazolam en el hígado. Sube la concentración de alprazolam y se potencia su efecto sedante (fichas de la FDA de ambos fármacos).

Síntomas

Somnolencia, sedación profunda, enlentecimiento, alteración de la coordinación y del habla; en personas mayores, riesgo de caídas.

Manejo

La asociación está contraindicada: la ficha de la FDA del alprazolam prohíbe su uso con inhibidores potentes de la CYP3A4, incluido el ketoconazol, y la ficha de la FDA del ketoconazol cita el alprazolam entre los fármacos contraindicados. La ficha técnica española del alprazolam no recomienda su uso junto con ketoconazol y otros antifúngicos azólicos (ficha técnica del alprazolam). Si un paciente con alprazolam necesita un antifúngico sistémico, se elige uno que no inhiba la CYP3A4.

Mecanismo

La colchicina se elimina por CYP3A4 y por la glicoproteína P. El ketoconazol bloquea con fuerza ambos sistemas, y la concentración plasmática de colchicina se multiplica varias veces. La ficha técnica FDA de Colcrys lleva una advertencia en recuadro negro por toxicidad mortal.

Síntomas

Diarrea profusa, vómitos y dolor abdominal abren el cuadro de toxicidad. Más adelante se suman pancitopenia (descenso de leucocitos, hematíes y plaquetas), debilidad muscular, neuropatía periférica y afectación hepática y renal. La literatura recoge casos fatales.

Manejo

En la insuficiencia renal o hepática la asociación está contraindicada. Cuando la función está conservada, la colchicina se administra en dosis de 0,3 mg en días alternos y un máximo de 5 días. Como antifúngicos alternativos cabe la terbinafina o las equinocandinas.

Mecanismo

El ketoconazol bloquea con fuerza la glicoproteína P, principal transportador del dabigatrán. La concentración plasmática se duplica, sobre todo en la insuficiencia renal.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva o intracraneal. El riesgo aumenta en mayores de 65 años y con antecedente de úlcera péptica.

Manejo

La ficha técnica de dabigatrán (AEMPS) contraindica la combinación con ketoconazol sistémico. La asociación está contraindicada. Como antifúngicos alternativos cabe la terbinafina (no usa glicoproteína P) en dermatofitosis, o equinocandinas en micosis sistémicas.

Mecanismo

El ketoconazol inhibe CYP3A4 (metabolismo de dofetilida) y OCT2. La dofetilida sube 4 veces. FDA Tikosyn Section 4.3.

Síntomas

Torsades de pointes.

Manejo

Combinación contraindicada.

Mecanismo

El ketoconazol es un inhibidor potente de CYP3A4, la principal ruta por la que se elimina la dronedarona. La concentración plasmática de dronedarona se multiplica por 17. La sección 4.3 de la ficha técnica FDA de Multaq incluye los inhibidores potentes de CYP3A4.

Síntomas

Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Clínicamente, mareo, síncope y palpitaciones. Las formas graves evolucionan a taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes) con riesgo de fibrilación ventricular y muerte súbita. La hipopotasemia y la hipomagnesemia aumentan el riesgo.

Manejo

La asociación está contraindicada. Como antifúngicos alternativos cabe utilizar equinocandinas (micafungina, caspofungina) o fluconazol en la candidiasis (que actúa con menor intensidad sobre CYP3A4). Como antiarrítmico alternativo cabe la amiodarona o el control del ritmo mediante ablación con catéter.

Mecanismo

El eletriptán se metaboliza sobre todo a través de la enzima hepática CYP3A4 (citocromo P450 3A4), y el ketoconazol es un inhibidor potente de esta enzima. En un estudio clínico, el ketoconazol 400 mg multiplicó por 2,7 la concentración máxima (Cmax) de eletriptán y por 5,9 el área bajo la curva (AUC), y alargó su semivida de 4,8 a 8,3 horas. Según la ficha técnica de ketoconazol de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), la interacción puede ser más intensa con dosis más altas de ketoconazol o con intervalos de dosificación más cortos. Como otros triptanes, el eletriptán puede causar vasoespasmo coronario, y en los ensayos clínicos las dosis de 60 mg o más produjeron subidas ligeras y transitorias de la presión arterial. A dosis clínicas el eletriptán no inhibe ni induce las enzimas del citocromo P450, por lo que no modifica el ketoconazol.

Síntomas

Tras el eletriptán son frecuentes la opresión, el dolor o la presión en el pecho, la garganta, el cuello y la mandíbula; por lo general no son de origen cardiaco, pero pueden indicar un vasoespasmo coronario. En las primeras horas tras un triptán se han descrito infarto de miocardio, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular, a veces en personas sin enfermedad coronaria conocida. En raras ocasiones la presión arterial sube mucho, hasta una crisis hipertensiva. El espasmo de otras arterias puede causar dolor abdominal con diarrea sanguinolenta por isquemia intestinal o fenómeno de Raynaud, y tras los triptanes se han descrito ictus y hemorragia cerebral.

Manejo

La combinación está contraindicada (información de prescripción de eletriptán, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). El eletriptán no debe utilizarse junto con ketoconazol ni con otros inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 del citocromo P450 (ficha técnica de eletriptán, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS). La ficha técnica de ketoconazol tampoco recomienda la combinación (Agencia Europea de Medicamentos, EMA). No se administra eletriptán hasta que pasen al menos 72 horas desde la última dosis de ketoconazol (información de prescripción de eletriptán y de los comprimidos de ketoconazol, FDA). La contraindicación se refiere al ketoconazol oral; en la Unión Europea sus comprimidos están indicados en el síndrome de Cushing endógeno (ficha técnica de ketoconazol, EMA). Tras aplicar la crema sobre la piel, el ketoconazol no alcanza niveles cuantificables en plasma y no se esperan efectos sistémicos (ficha técnica de ketoconazol crema, AEMPS). Si se ha tomado eletriptán durante el tratamiento con ketoconazol y aparecen dolor u opresión torácicos que sugieren isquemia cardiaca, no se administran más dosis y se evalúa el corazón (ficha técnica de eletriptán, AEMPS). Si aparecen arritmias, se suspende el eletriptán, y durante el tratamiento se controla la presión arterial (información de prescripción de eletriptán, FDA). Ante signos de espasmo de otras arterias, como dolor abdominal con sangre en las heces o dedos blancos y fríos, se descarta un vasoespasmo antes de la siguiente dosis (información de prescripción de eletriptán, FDA).

Mecanismo

La eplerenona se metaboliza principalmente por el CYP3A4, y el ketoconazol oral es uno de los inhibidores más potentes de esta enzima. Con ketoconazol 200 mg dos veces al día, el área bajo la curva (AUC) de la eplerenona aumentó un 441%, es decir, 5,4 veces, y la concentración máxima (Cmax) 1,7 veces (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, sección 4.5; ficha de eplerenona de la FDA, sección 12.3). La eplerenona bloquea los receptores mineralocorticoides, por lo que este aumento de la exposición intensifica la retención de potasio y el descenso de la presión arterial. La eplerenona no modifica el ketoconazol: no inhibe las enzimas CYP y no es sustrato ni inhibidor de la glicoproteína P (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, sección 4.5).

Síntomas

El peligro principal es la hiperpotasemia: la ficha de los comprimidos de ketoconazol de la FDA nombra el riesgo de hiperpotasemia e hipotensión cuando aumenta la concentración de eplerenona. El potasio alto se manifiesta con debilidad muscular, bradicardia y arritmias, hasta la parada cardiaca, con ondas T picudas y QRS ensanchado en el electrocardiograma. La hipotensión produce mareo, debilidad y síncope, sobre todo al ponerse de pie. El riesgo de hiperpotasemia es mayor en personas de edad avanzada, con función renal reducida, con diabetes y con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o antagonistas de los receptores de angiotensina concomitantes (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, sección 4.4).

Manejo

La combinación está contraindicada. La ficha técnica de eplerenona la prohíbe en pacientes que reciben inhibidores potentes del CYP3A4 y nombra el ketoconazol de forma expresa (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, secciones 4.3 y 4.5); lo mismo recogen la ficha de eplerenona de la FDA (sección 4) y la ficha de los comprimidos de ketoconazol de la FDA (Contraindicaciones). Según la ficha del ketoconazol, la prohibición se mantiene hasta una semana después de suspenderlo (comprimidos de ketoconazol, FDA, Precauciones). La prohibición afecta al ketoconazol oral: tras aplicar la crema o el gel, el ketoconazol no se detecta en plasma y no se esperan efectos sistémicos de las formas tópicas (ficha técnica de ketoconazol crema, AEMPS, sección 5.2). Si se necesita un azol sistémico, la ficha de eplerenona clasifica el fluconazol como inhibidor leve a moderado del CYP3A4 y lo admite con un tope de eplerenona de 25 mg al día (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, sección 4.5; FDA, secciones 2.4 y 7.1); el itraconazol, como el ketoconazol, está contraindicado. Si ya se han tomado juntos, se suspende uno de los dos y se miden de inmediato el potasio y la creatinina: la ficha de eplerenona exige controlar el potasio ante cualquier cambio de pauta y en los 3–7 días siguientes a añadir incluso un inhibidor moderado del CYP3A4 (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, sección 4.4; FDA, sección 2.3).

Mecanismo

El ketoconazol inhibe potentemente CYP3A4. La ergotamina sube 15 veces, ergotismo mortal.

Síntomas

Isquemia de extremidades en las primeras 24 horas.

Manejo

Combinación contraindicada.

Mecanismo

El ketoconazol inhibe potentemente CYP3A4. La pimozida sube 8 veces y el QT supera los 500 ms. FDA Orap Section 4.

Síntomas

Prolongación progresiva del QT en 5 días, riesgo de torsades de pointes.

Manejo

Combinación contraindicada. Alternativa: terbinafina o fluconazol en infecciones limitadas (el fluconazol es inhibidor mas débil de CYP3A4 pero requiere control de ECG).

Mecanismo

El ketoconazol es un inhibidor potente de CYP3A4 (principal vía metabólica de la quetiapina). La concentración plasmática aumenta entre 6 y 7 veces. Aparecen sedación marcada, hipotensión ortostática y prolongación del QT.

Síntomas

Sedación profunda, hipotensión ortostática con síncope, taquicardia y prolongación del QT en ECG. En personas mayores: riesgo de caídas.

Manejo

La ficha técnica de quetiapina (AEMPS) contraindica la combinación con ketoconazol: la exposición a quetiapina sube entre 5 y 8 veces. La FDA, en cambio, reduce la dosis de quetiapina seis veces con control del ECG. Antifúngicos alternativos: terbinafina o equinocandinas. Antipsicóticos sin dependencia de CYP3A4: olanzapina o aripiprazol.

Mecanismo

La ranolazina es sustrato de la enzima CYP3A4 (citocromo P450 3A4), que la metaboliza en el intestino y el hígado, y de la proteína transportadora glicoproteína P (P-gp). El ketoconazol inhibe con fuerza tanto el CYP3A4 como la P-gp. A dosis de 200 mg dos veces al día multiplicó el área bajo la curva (AUC) de ranolazina por 3,0 a 3,9. En la Unión Europea los comprimidos de ketoconazol se usan en el síndrome de Cushing a dosis de 400 a 1200 mg al día, y la ficha técnica de ketoconazol advierte que con dosis superiores a 200 mg la interacción puede ser más intensa. Ambos fármacos prolongan el intervalo QT en el electrocardiograma, y los documentos de ketoconazol justifican la contraindicación por la posibilidad de problemas cardiovasculares graves, hasta arritmias ventriculares potencialmente mortales.

Síntomas

El exceso de ranolazina produce mareo, náuseas y vómitos y, con concentraciones altas, diplopía, letargia, confusión y síncope. En la sobredosis oral de ranolazina se han descrito hipotensión, bradicardia, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, temblor intenso, marcha inestable y alucinaciones. La combinación de ketoconazol con fármacos que prolongan el intervalo QT puede causar arritmias ventriculares, incluida la torsade de pointes, potencialmente mortal.

Manejo

La combinación está contraindicada (ficha técnica de ketoconazol, Agencia Europea de Medicamentos, EMA; ficha técnica de ranolazina, EMA; información de prescripción de ambos fármacos, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). La ranolazina tampoco se administra durante la semana siguiente a la suspensión del ketoconazol (información de prescripción de ketoconazol, FDA). Antes de iniciar el ketoconazol se revisan todos los medicamentos que toma el paciente (ficha técnica de ketoconazol, EMA). El ketoconazol está contraindicado si hay prolongación documentada del intervalo QT corregido (QTc), congénita o adquirida, y se hace un electrocardiograma antes de empezar, durante la primera semana y después según la clínica (ficha técnica de ketoconazol, EMA). Si el paciente toma también otros fármacos que prolongan el intervalo QT, se mantiene el seguimiento con electrocardiograma (ficha técnica de ketoconazol, EMA). La contraindicación se refiere al ketoconazol oral. Tras aplicar ketoconazol gel en el cuero cabelludo o la piel de adultos no se detectaron concentraciones plasmáticas cuantificables (ficha técnica de ketoconazol gel, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS). Si aparecen mareo, vómitos, diplopía o síncope tras tomar ambos fármacos, se vigila de cerca al paciente, se aplica tratamiento sintomático y de soporte (ficha técnica de ranolazina, EMA) y, si hace falta, se monitoriza el electrocardiograma de forma continua (información de prescripción de ranolazina, FDA).

Mecanismo

La simvastatina se elimina en un 98% a través de la enzima hepática CYP3A4. El ketoconazol es uno de los inhibidores más potentes de CYP3A4: la concentración plasmática de simvastatina se multiplica por 10 o más. La FDA cataloga la asociación como contraindicación absoluta.

Síntomas

Dolor y debilidad en grandes grupos musculares (muslos, hombros, pantorrillas), orina oscura y elevación de la creatina cinasa en la analítica. Las formas graves evolucionan a rabdomiólisis con lesión renal aguda. Los síntomas suelen aparecer en las primeras 1 o 2 semanas de la asociación.

Manejo

La asociación está contraindicada. Durante el ketoconazol, la simvastatina se interrumpe o el paciente pasa a pravastatina o rosuvastatina, que no recurren a CYP3A4. Como antifúngicos alternativos cabe la terbinafina o las equinocandinas.

Mecanismo

El ketoconazol inhibe con fuerza el CYP3A4 y la glicoproteína P, las vías por las que se elimina el sirolimus. En la ficha técnica del sirolimus (Rapamune), dosis repetidas de ketoconazol aumentaron 10,9 veces el AUC y 4,4 veces la Cmax del sirolimus. La ficha de la EMA del ketoconazol oral (Ketoconazole Esteve) incluye el sirolimus entre las asociaciones contraindicadas. La ficha del sirolimus no recomienda la pareja y la FDA, en su información de prescripción del sirolimus, pide evitarla.

Síntomas

Inmunosupresión grave.

Manejo

Combinación contraindicada.

Mecanismo

El ketoconazol es un inhibidor potente de CYP3A4 (principal vía metabólica de la tamsulosina). La concentración plasmática aumenta entre 2 y 3 veces; aparecen hipotensión ortostática y síncope.

Síntomas

Caída brusca de la tensión al ponerse de pie, síncope, mareo. En personas mayores: riesgo de caídas y fracturas.

Manejo

La ficha técnica de tamsulosina (AEMPS) indica que no debe administrarse con inhibidores potentes de CYP3A4 como ketoconazol. Conviene evitar la asociación. Antifúngicos alternativos: terbinafina en dermatofitosis o equinocandinas en micosis sistémicas. Como alternativa en hiperplasia benigna de próstata: inhibidor de la 5α-reductasa (finasterida, dutasterida).

Mecanismo

Ketoconazol inhibe CYP3A4. Ticagrelor sube 7 veces – riesgo de sangrado grave. FDA Brilinta Section 4.3 contraindicación estricta.

Síntomas

Sangrados espontáneos, incluido intracraneal.

Manejo

Combinación contraindicada.

Mecanismo

El ketoconazol bloquea con fuerza CYP3A4 (vía de N-desetilación de la amiodarona). La concentración de amiodarona y de su metabolito activo (N-desetilamiodarona) aumenta y el efecto QT se intensifica.

Síntomas

Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Clínicamente: mareo, síncope, palpitaciones. Las formas graves evolucionan a taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes) con riesgo de fibrilación ventricular y muerte súbita. El riesgo aumenta con hipopotasemia, hipomagnesemia, bradicardia y cardiopatía isquémica.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Como antifúngicos alternativos: terbinafina (sin efecto sobre CYP3A4) en dermatofitosis o equinocandinas en micosis sistémicas.

Mecanismo

El ketoconazol es un inhibidor potente de CYP3A4 (principal vía metabólica del amlodipino). La concentración plasmática aumenta entre 2 y 3 veces; riesgo de hipotensión sintomática y lesión renal aguda.

Síntomas

Caída de la tensión: mareo al ponerse de pie, síncope. Pueden aparecer edemas en tobillos (típicos del amlodipino), rubefacción facial y taquicardia refleja.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Antifúngicos alternativos: terbinafina en dermatofitosis o equinocandinas en micosis sistémicas. Si el ketoconazol es necesario, reducir el amlodipino a la mitad.

Mecanismo

El ketoconazol bloquea con fuerza el CYP3A4 y la glicoproteína P, las dos vías de aclaramiento del apixabán. Según la ficha técnica del apixabán, el ketoconazol 400 mg una vez al día duplicó el AUC del apixabán y multiplicó por 1,6 la Cmax. Ninguna ficha la cataloga como contraindicación: los textos de la EMA de ambos fármacos no recomiendan la asociación y la FDA pide reducir la dosis o evitarla.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva alta o intracraneal, hematuria macroscópica con cólico renal y hematomas retroperitoneales espontáneos. Los síntomas pueden aparecer en los primeros días desde la coadministración.

Manejo

No se recomienda la asociación. En la UE el ketoconazol oral solo está autorizado para el síndrome de Cushing endógeno, y la crema de ketoconazol no alcanza concentraciones plasmáticas cuantificables en adultos según su ficha técnica, así que no forma esta pareja. Si el ketoconazol oral es necesario, durante el tratamiento el apixabán se sustituye por un anticoagulante parenteral, por ejemplo una heparina de bajo peso molecular. La FDA admite otra vía: la dosis de apixabán de 5 o 10 mg dos veces al día se reduce a la mitad y, con 2,5 mg dos veces al día, se evita la asociación. En cualquier caso se explica al paciente cómo reconocer un sangrado: heces negras, sangre en la orina, hematomas sin golpe.

Mecanismo

El ketoconazol inhibe con fuerza CYP3A4 (principal vía metabólica de la atorvastatina). La concentración plasmática aumenta entre 3 y 4 veces. La ficha FDA Lipitor 2017 recomienda evitar el uso conjunto.

Síntomas

Dolor y debilidad en grandes grupos musculares (muslos, hombros, pantorrillas), orina oscura y elevación de la creatina cinasa en la analítica. Las formas graves evolucionan a rabdomiólisis con lesión renal aguda. Los síntomas suelen aparecer en las primeras 1 a 4 semanas.

Manejo

Durante el ketoconazol, suspender la atorvastatina o pasar a pravastatina o rosuvastatina (sin dependencia de CYP3A4). Antifúngicos alternativos: terbinafina en dermatofitosis o equinocandinas en micosis sistémicas.

Mecanismo

El ketoconazol bloquea con fuerza CYP3A4 (principal vía metabólica del budesónido). La exposición sistémica (oral o inhalada) aumenta entre 6 y 12 veces. Riesgo elevado de síndrome de Cushing con asociación prolongada.

Síntomas

Cara de luna, obesidad central, estrías abdominales, hipertensión, hiperglucemia. Con asociación prolongada y retirada brusca: riesgo de insuficiencia suprarrenal.

Manejo

La asociación está contraindicada. Antifúngicos alternativos: terbinafina en dermatofitosis o equinocandinas en micosis sistémicas. Como corticoide inhalado alternativo: fluticasona o mometasona (menos dependientes de CYP3A4).

Mecanismo

El ketoconazol es un inhibidor potente de CYP3A4 y de la glicoproteína P, dos vías principales de aclaramiento de la ciclosporina. La concentración plasmática aumenta entre 2 y 3 veces; riesgo de nefrotoxicidad y neurotoxicidad.

Síntomas

Nefrotoxicidad aguda: aumento de creatinina, hipertensión, temblor, cefalea. En trasplantados: deterioro acelerado del injerto.

Manejo

Si es inevitable, reducir la ciclosporina entre un 50 y un 66% y medir el valor valle (C0) a diario. Antifúngicos alternativos: terbinafina en dermatofitosis o equinocandinas en micosis sistémicas.

Mecanismo

El ketoconazol es un inhibidor potente de CYP3A4. El efecto sobre el citalopram es moderado (CYP3A4 es vía menor), pero el ketoconazol prolonga el QT por sí mismo, por lo que el riesgo aditivo de torsades de pointes persiste.

Síntomas

Prolongación del intervalo QT en el ECG. Clínicamente: mareo, síncope, palpitaciones. Las formas graves evolucionan a taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes). El riesgo aumenta con hipopotasemia, hipomagnesemia, bradicardia y cardiopatía isquémica.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Como antifúngicos alternativos: terbinafina en dermatofitosis o equinocandinas en micosis sistémicas. Si el ketoconazol es necesario: ECG antes de iniciar y al tercer día de tratamiento.

Mecanismo

El ketoconazol prolonga el intervalo QT y además inhibe con fuerza el CYP3A4, una de las vías por las que se metaboliza el escitalopram. La ficha técnica de escitalopram contraindica la administración conjunta con medicamentos que prolongan el QT, y ese es el argumento principal de la pareja; el ascenso de la concentración por vía metabólica solo añade. El ketoconazol tópico – champú, crema – tiene absorción sistémica mínima y esta pareja no le corresponde.

Síntomas

Palpitaciones, mareo, síncope; en el ECG, QTc alargado. Por el lado del escitalopram, náuseas, insomnio, temblor y sudoración como señales de concentración alta.

Manejo

La combinación se evita. En dermatomicosis sirve la terbinafina o el tratamiento tópico; en micosis sistémicas, un azol distinto o una equinocandina según el hongo. Si no hay alternativa, ECG antes de empezar y a los pocos días, con potasio y magnesio corregidos de antemano y la dosis de escitalopram en el extremo bajo.

Mecanismo

El ketoconazol es un inhibidor potente de CYP3A4 (principal vía metabólica del haloperidol). La concentración plasmática aumenta entre 2 y 3 veces. El ketoconazol prolonga el QT por sí mismo; los efectos se suman.

Síntomas

Prolongación del QT en el ECG. Mareo, síncope, palpitaciones. Las formas graves: taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes). El riesgo aumenta con hipopotasemia e hipomagnesemia.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Antifúngicos alternativos: terbinafina o equinocandinas. Como antipsicóticos alternativos: olanzapina o aripiprazol.

Mecanismo

El ketoconazol bloquea con fuerza CYP3A4 (principal vía metabólica de la metilprednisolona). La concentración plasmática aumenta entre 2 y 3 veces. Aparece riesgo de síndrome de Cushing iatrogénico y de insuficiencia suprarrenal al retirarlo.

Síntomas

Cara de luna, obesidad central, estrías abdominales, hipertensión e hiperglucemia (síndrome de Cushing). Con asociación prolongada y retirada brusca: riesgo de insuficiencia suprarrenal con hipotensión y debilidad.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Antifúngicos alternativos: terbinafina en dermatofitosis o equinocandinas en micosis sistémicas. Si el ketoconazol es necesario, reducir la metilprednisolona a la mitad.

Mecanismo

Mecanismo doble. La rifampicina induce con fuerza CYP3A4, vía parcial del metabolismo del ketoconazol. La concentración plasmática cae entre un 50 y un 80% y se pierde la eficacia antifúngica.

Síntomas

Reaparición de síntomas micóticos: fiebre persistente, lesiones cutáneas o mucosas; en pacientes inmunocomprometidos, riesgo de progresión de micosis sistémica.

Manejo

La asociación no se prescribe. Antifúngico alternativo durante terapia antituberculosa: equinocandinas (micafungina, caspofungina; resistentes a la inducción de CYP3A4) o terbinafina en dermatofitosis.

Mecanismo

Inhibición doble potente de CYP3A4. La concentración plasmática de ketoconazol puede triplicarse. Aumentan la hepatotoxicidad y la supresión de la corteza suprarrenal.

Síntomas

Náuseas, vómitos, dolor abdominal y aumento de las enzimas hepáticas (ALT, AST); en casos graves, ictericia y orina oscura. Signos de insuficiencia suprarrenal: debilidad, cansancio, pérdida de apetito y de peso, hipotensión, hiponatremia, hiperpotasemia e hipoglucemia. El ketoconazol prolonga por sí mismo el intervalo QT en el ECG.

Manejo

Los comprimidos de ketoconazol autorizados por la EMA están indicados en el síndrome de Cushing. Con ritonavir solo, la combinación no está contraindicada, pero la dosis de ketoconazol se mantiene por debajo de la habitual. La ficha de ritonavir de la FDA no recomienda dosis de ketoconazol superiores a 200 mg al día, y las fichas técnicas europeas de ritonavir y de ketoconazol aconsejan considerar una reducción de dosis. Mientras se toman ambos fármacos, se vigilan de cerca los signos de insuficiencia suprarrenal y la dosis de ketoconazol se ajusta según el cortisol (ficha técnica de ketoconazol, EMA). Las enzimas hepáticas y la bilirrubina se miden antes de empezar, cada semana durante el primer mes, después cada mes durante seis meses y de nuevo cada semana durante un mes tras cada aumento de dosis. Se hace un ECG antes de iniciar ketoconazol y durante la primera semana (ficha técnica de ketoconazol, EMA). Si el ritonavir potencia saquinavir o forma parte de la pauta paritaprevir/ombitasvir, el ketoconazol está contraindicado con esa pauta (ficha técnica de ketoconazol, EMA).

Mecanismo

El ketoconazol inhibe con fuerza el CYP3A4 y la glicoproteína P, las dos vías de eliminación del rivaroxabán. Con ketoconazol 400 mg al día, el AUC del rivaroxabán aumentó 2,6 veces y la concentración máxima 1,7 veces. Las fichas técnicas europeas del rivaroxabán y del ketoconazol oral no recomiendan la asociación, y las fichas de la FDA indican evitarla. Ninguna ficha la incluye entre las contraindicaciones.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva alta o intracraneal, hematuria macroscópica con cólico renal y hematomas retroperitoneales espontáneos. Los síntomas pueden aparecer en los primeros días desde la coadministración.

Manejo

Se evita la asociación. En las dermatofitosis se suele elegir terbinafina en lugar de ketoconazol oral, y en las micosis sistémicas, equinocandinas. Si se necesita una pauta corta de ketoconazol oral, el rivaroxabán se sustituye durante ese tiempo por un anticoagulante parenteral.

Mecanismo

El ketoconazol bloquea con fuerza CYP3A4 (principal vía metabólica del sildenafil). La concentración plasmática aumenta entre 4 y 8 veces. Se intensifica bruscamente el efecto hipotensor y aumenta el riesgo de priapismo y neuropatía óptica isquémica.

Síntomas

Caída brusca de la tensión: mareo, síncope. Priapismo: erección dolorosa de más de 4 horas. Alteraciones visuales, acúfenos. Los síntomas aparecen en las primeras horas tras el uso conjunto.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Antifúngicos alternativos: terbinafina en dermatofitosis o equinocandinas en micosis sistémicas. Si el ketoconazol es necesario, limitar el sildenafil a 25 mg y a una dosis cada 24 horas.

Mecanismo

Inhibidor potente de CYP3A4 – tacrolimus sube 4-5 veces.

Síntomas

Nefrotoxicidad.

Manejo

Reducir tacrolimus al 75%.

Mecanismo

El ketoconazol bloquea CYP3A4 (una de las vías metabólicas de la amitriptilina). Las concentraciones del ATC pueden subir.

Síntomas

Aumento de los síntomas anticolinérgicos, somnolencia, taquicardia. En personas mayores: riesgo de delirio y caídas.

Manejo

En ciclos cortos de ketoconazol, reducir la amitriptilina un 25% de forma temporal. Antifúngicos alternativos sin efecto sobre CYP3A4: terbinafina en dermatofitosis o equinocandinas en micosis sistémicas.

Mecanismo

Prolongación QT aditiva.

Síntomas

Prolongación del QT en el ECG, mareo, síncope, latidos rápidos o irregulares. Con poca frecuencia, taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes) con riesgo de parada cardiaca. El riesgo es mayor con hipopotasemia o hipomagnesemia, bradicardia clínicamente relevante, arritmias, insuficiencia cardiaca grave, en mujeres y en personas mayores (ficha técnica de la azitromicina).

Manejo

Ambos fármacos prolongan el intervalo QT (ficha técnica de la azitromicina; ficha del ketoconazol, FDA). La azitromicina se usa con precaución en pacientes que reciben otros fármacos que prolongan el QT y en caso de QT prolongado, hipopotasemia, hipomagnesemia, bradicardia clínicamente relevante, arritmias o insuficiencia cardiaca grave (ficha técnica de la azitromicina). En la UE el ketoconazol oral solo está autorizado para el síndrome de Cushing; su ficha técnica pide un ECG antes de empezar y durante la primera semana, y recomienda vigilar el ECG si se añade un fármaco que prolonga el QT (ficha técnica del ketoconazol, EMA). La prolongación del QT congénita o adquirida contraindica el ketoconazol (ficha técnica del ketoconazol, EMA). Se indica al paciente que comunique de inmediato desmayos, mareo o latidos rápidos o irregulares (ficha del ketoconazol, FDA).