Ritonavir

Mecanismo

Mecanismo doble: el ritonavir bloquea con fuerza CYP3A4, ruta parcial de eliminación de la amiodarona, y la concentración plasmática asciende; al mismo tiempo, ambos fármacos prolongan el intervalo QT. La FDA cataloga la asociación como contraindicación absoluta.

Síntomas

Prolongación del QT en el electrocardiograma, mareo, síncope y palpitaciones. Las formas graves evolucionan a torsades de pointes con riesgo de fibrilación ventricular y muerte súbita.

Manejo

La asociación está contraindicada. En pacientes con VIH y fibrilación auricular cabe optar por un betabloqueante para el control de la frecuencia, o por la ablación con catéter para el control del ritmo. Siempre que sea posible, conviene cambiar a una pauta antirretroviral sin ritonavir.

Mecanismo

El ritonavir inhibe con fuerza la enzima hepática CYP3A4 (citocromo P450 3A4) y frena la eliminación de los fármacos que dependen de ella. La información de prescripción de ritonavir en EE. UU. incluye la cisaprida entre los fármacos cuyo aclaramiento depende mucho del CYP3A y cuyas concentraciones elevadas se asocian a reacciones graves o potencialmente mortales. Con la combinación suben las concentraciones de cisaprida en sangre, pero los documentos no recogen estudios con cifras de esta combinación. La ficha técnica de claritromicina, otro inhibidor potente del CYP3A4, describe un aumento de los niveles de cisaprida en pacientes que tomaban ambos fármacos; este aumento puede prolongar el intervalo QT del electrocardiograma y provocar arritmias ventriculares.

Síntomas

El riesgo de la combinación son las arritmias graves (fichas técnicas de ritonavir): prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsade de pointes (ficha técnica de claritromicina sobre su combinación con cisaprida). Un episodio se manifiesta con palpitaciones fuertes y repentinas, mareo o síncope, y una torsade de pointes prolongada puede evolucionar a fibrilación ventricular y parada cardiaca. El propio ritonavir produce en algunas personas sanas una prolongación moderada y asintomática del intervalo PR, y se han descrito casos raros de bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado en personas con cardiopatía estructural y alteraciones previas de la conducción (ficha técnica de ritonavir, Agencia Europea de Medicamentos, EMA).

Manejo

La combinación está contraindicada (ficha técnica de ritonavir, Agencia Europea de Medicamentos, EMA; información de prescripción de ritonavir, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). La misma contraindicación figura en la ficha técnica del ritonavir genérico (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS) y en la de Paxlovid, que combina ritonavir con nirmatrelvir (EMA). Estos documentos no ponen condición de dosis para la cisaprida, de modo que la contraindicación incluye también las dosis bajas de ritonavir que se usan como potenciador farmacocinético de otros antivirales, como en Paxlovid. Cuando el ritonavir se usa como potenciador de otro inhibidor de la proteasa, se revisan también las contraindicaciones de la ficha técnica de ese fármaco (ficha técnica e información de prescripción de ritonavir, EMA y FDA).

Mecanismo

La colchicina es sustrato de CYP3A4 y de la glicoproteína P y tiene una ventana terapéutica estrecha. El ritonavir es el inhibidor más potente de CYP3A4 y bloquea de forma notable la glicoproteína P. La concentración plasmática se multiplica por 4 o más. La FDA lleva una advertencia en recuadro negro.

Síntomas

Diarrea profusa, vómitos y dolor abdominal abren el cuadro de toxicidad. Más adelante se suman pancitopenia (descenso de leucocitos, hematíes y plaquetas), debilidad muscular, neuropatía periférica y afectación hepática y renal. La literatura recoge casos fatales.

Manejo

La asociación está contraindicada. En la crisis aguda de gota del paciente con ritonavir conviene optar por glucocorticoides (intraarticulares o en pauta sistémica corta) o por AINE. Para la profilaxis a largo plazo se utiliza alopurinol.

Mecanismo

El ritonavir es el inhibidor mas potente de CYP3A4 en TAR. Ergotismo mortal.

Síntomas

Isquemia digital, ictus.

Manejo

Combinación contraindicada.

Mecanismo

El ritonavir es el inhibidor de CYP3A4 más potente disponible. La concentración plasmática de dronedarona puede multiplicarse por 25 o más, a lo que se suma que ambos fármacos prolongan el QT. La sección 4.3 de la ficha técnica FDA de Multaq incluye expresamente el ritonavir.

Síntomas

Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Clínicamente, mareo, síncope y palpitaciones. Las formas graves evolucionan a taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes) con riesgo de fibrilación ventricular y muerte súbita. La hipopotasemia y la hipomagnesemia aumentan el riesgo.

Manejo

La asociación está contraindicada. En pacientes con VIH y fibrilación auricular se opta por un betabloqueante para el control de la frecuencia o por la ablación con catéter para el control del ritmo. Cuando es posible, las pautas antirretrovirales sin ritonavir se acuerdan con infectología.

Mecanismo

El eletriptán se metaboliza sobre todo a través de la enzima hepática CYP3A4 (citocromo P450 3A4), y el ritonavir inhibe con fuerza esta enzima. Las fichas técnicas no recogen estudios de esta combinación. La referencia más próxima son otros inhibidores potentes del CYP3A4: el ketoconazol 400 mg multiplicó por 5,9 el área bajo la curva (AUC) de eletriptán y alargó su semivida de 4,8 a 8,3 horas, y la eritromicina 1000 mg multiplicó el AUC por 3,6. Como otros triptanes, el eletriptán puede causar vasoespasmo coronario, y los documentos de Paxlovid (nirmatrelvir con ritonavir) justifican la contraindicación por la posibilidad de reacciones adversas graves, incluidos acontecimientos cardiovasculares y cerebrovasculares.

Síntomas

Tras el eletriptán son frecuentes la opresión, el dolor o la presión en el pecho, la garganta, el cuello y la mandíbula; por lo general no son de origen cardiaco, pero pueden indicar un vasoespasmo coronario. En las primeras horas tras un triptán se han descrito infarto de miocardio, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular, a veces en personas sin enfermedad coronaria conocida. En raras ocasiones la presión arterial sube mucho, hasta una crisis hipertensiva. El espasmo de otras arterias puede causar dolor abdominal con diarrea sanguinolenta por isquemia intestinal o fenómeno de Raynaud, y tras los triptanes se han descrito ictus y hemorragia cerebral.

Manejo

La combinación está contraindicada (información de prescripción de eletriptán, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). También la contraindican los documentos de Paxlovid, que combina ritonavir con nirmatrelvir (ficha técnica, Agencia Europea de Medicamentos, EMA; información de prescripción, FDA). El eletriptán no debe utilizarse junto con ritonavir ni con otros inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 del citocromo P450 (ficha técnica de eletriptán, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS). No se administra eletriptán hasta que pasen al menos 72 horas desde la última dosis de ritonavir (información de prescripción de eletriptán, FDA; ficha técnica e información de prescripción de Paxlovid, EMA y FDA). Los documentos no ponen ninguna condición de dosis, de modo que la contraindicación incluye también las dosis bajas de ritonavir que se usan como potenciador farmacocinético de otros antivirales, como en Paxlovid. Si se ha tomado eletriptán durante el tratamiento con ritonavir y aparecen dolor u opresión torácicos que sugieren isquemia cardiaca, no se administran más dosis y se evalúa el corazón (ficha técnica de eletriptán, AEMPS). Si aparecen arritmias, se suspende el eletriptán, y durante el tratamiento se controla la presión arterial (información de prescripción de eletriptán, FDA). Ante signos de espasmo de otras arterias, como dolor abdominal con sangre en las heces o dedos blancos y fríos, se descarta un vasoespasmo antes de la siguiente dosis (información de prescripción de eletriptán, FDA).

Mecanismo

La eplerenona se metaboliza principalmente por la enzima CYP3A4 del citocromo P450 (ficha técnica de eplerenona, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), sección 5.2), y el ritonavir es un inhibidor potente de esta enzima (ficha técnica de ritonavir, Agencia Europea de Medicamentos (EMA), sección 4.3). Las fichas no dan datos propios de eplerenona con ritonavir; la referencia más próxima es el ketoconazol, otro inhibidor potente del CYP3A4, que a 200 mg dos veces al día aumentó un 441% el área bajo la curva (AUC) de eplerenona, es decir, 5,4 veces (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, sección 4.5; ficha de eplerenona de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA), sección 12.3). La eplerenona bloquea los receptores mineralocorticoides, por lo que el exceso de fármaco intensifica la retención de potasio y el descenso de la presión arterial, y la ficha señala la hipotensión y la hiperpotasemia como las manifestaciones más probables de sobredosis (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, sección 4.9). Las fichas de Paxlovid, que combina ritonavir 100 mg con nirmatrelvir, contraindican la eplerenona por el riesgo de hiperpotasemia (EMA, sección 4.5; FDA, sección 7.3). La eplerenona no modifica el ritonavir: no inhibe las principales enzimas CYP ni la glicoproteína P (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, sección 4.5).

Síntomas

El peligro principal es la hiperpotasemia: las fichas de Paxlovid, que combina ritonavir con nirmatrelvir, contraindican la eplerenona precisamente por este motivo (Agencia Europea de Medicamentos (EMA); Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA)). El potasio alto se manifiesta con debilidad muscular, bradicardia y arritmias, hasta la parada cardiaca, con ondas T picudas y QRS ensanchado en el electrocardiograma. La hipotensión produce mareo y síncope, sobre todo al ponerse de pie (ficha técnica de eplerenona, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), secciones 4.8 y 4.9). El riesgo de hiperpotasemia es mayor en personas de edad avanzada, con función renal reducida o diabetes y con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o antagonistas de los receptores de angiotensina II concomitantes (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, sección 4.4).

Manejo

La combinación está contraindicada: la ficha de eplerenona la prohíbe en pacientes que reciben inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y nombra el ritonavir de forma expresa (ficha técnica de eplerenona, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), secciones 4.3 y 4.5; ficha de eplerenona de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA), sección 4). Estos documentos no fijan ninguna condición de dosis, así que la prohibición alcanza también a las dosis bajas de ritonavir que se añaden a otros antivirales para elevar sus concentraciones. La ficha de Paxlovid, en el que se toman 100 mg de ritonavir con nirmatrelvir cada 12 horas durante 5 días, también contraindica la eplerenona por el riesgo de hiperpotasemia (ficha técnica de Paxlovid, Agencia Europea de Medicamentos (EMA), secciones 4.2, 4.3 y 4.5; FDA, sección 4). El tope de eplerenona de 25 mg al día se aplica solo a los inhibidores leves a moderados del CYP3A4, de modo que bajar la dosis no permite combinarla con ritonavir (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, secciones 4.2 y 4.5). Si ya se han tomado juntos, se suspende uno de los dos y se miden de inmediato el potasio y la creatinina: la ficha de eplerenona exige controlar el potasio ante cualquier cambio de dosis, y la de la FDA, el potasio y la creatinina en los 3–7 días siguientes a añadir incluso un inhibidor moderado del CYP3A4 (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, sección 4.4; FDA, sección 2.3). Con un potasio sérico de 6,0 mmol/l o más se suspende la eplerenona (ficha técnica de eplerenona, AEMPS, sección 4.2).

Mecanismo

El ritonavir es el inhibidor mas potente de CYP3A4. Ergotismo mortal. FDA Ergomar Section 4.

Síntomas

Isquemia digital, IAM, ictus.

Manejo

Combinación contraindicada.

Mecanismo

Una parte importante de la flecainida se metaboliza a través de la enzima CYP2D6 (citocromo P450 2D6), y el ritonavir inhibe esta enzima y, con más fuerza, el CYP3A. Según las fichas técnicas de ritonavir, aumentan las concentraciones plasmáticas de flecainida y con ellas el riesgo de arritmias y de otras reacciones adversas graves. Los documentos no dan cifras para esta combinación; la información de prescripción de ritonavir de EE. UU. solo indica que el área bajo la curva (AUC) de los fármacos metabolizados por el CYP2D6 puede llegar a duplicarse. La flecainida alarga los intervalos PR y QRS del electrocardiograma de forma dependiente de la dosis. El ritonavir prolonga por sí mismo el intervalo PR, y con él se han descrito casos raros de bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado.

Síntomas

Cuando la concentración de flecainida supera el rango terapéutico, aumentan las reacciones adversas, sobre todo cardiacas: en el electrocardiograma (ECG) se ensancha el complejo QRS y se alargan los intervalos PR y QT, y pueden aparecer bloqueo auriculoventricular, bradicardia, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular. La persona puede notar palpitaciones, mareo, visión doble o borrosa; también pueden aparecer hipotensión, síncope e insuficiencia cardiaca nueva o agravada, con disnea y edemas. En la intoxicación grave por flecainida se han descrito convulsiones, parada cardiaca y muerte.

Manejo

La combinación está contraindicada (ficha técnica de ritonavir, Agencia Europea de Medicamentos, EMA; información de prescripción de ritonavir, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). Estos documentos no ponen ninguna condición de dosis para la flecainida, de modo que la contraindicación incluye también las dosis bajas de ritonavir que se usan como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Cuando el ritonavir se usa como potenciador de otro inhibidor de la proteasa, se revisan también las contraindicaciones de la ficha técnica de ese fármaco (ficha técnica de ritonavir, EMA; información de prescripción, FDA). La ficha técnica de flecainida también indica evitar el uso concomitante con ritonavir (ficha técnica de flecainida, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS). Si el paciente ha tomado ambos fármacos, se pueden medir los niveles plasmáticos de flecainida: las concentraciones valle suelen estar entre 0,2 y 1,0 µg/ml, y por encima de 0,7–1,0 µg/ml son más probables los efectos adversos, sobre todo cardiacos (ficha técnica de flecainida, AEMPS). La sobredosis de flecainida pone en riesgo la vida: no hay antídoto específico, la diálisis no es eficaz, el tratamiento es de soporte y ante un bloqueo de la conducción se valora un marcapasos transvenoso temporal (ficha técnica de flecainida, AEMPS). Como la semivida de la flecainida es de unas 20 horas, el tratamiento de soporte puede ser necesario durante un tiempo prolongado (ficha técnica de flecainida, AEMPS).

Mecanismo

El ritonavir inhibe CYP3A4 (metabolismo de meperidina) e induce la formación de normeperidina neurotóxica. Riesgo de convulsiones.

Síntomas

Convulsiones, delirio.

Manejo

Combinación contraindicada. Alternativa – fentanilo.

Mecanismo

El ritonavir es el inhibidor mas potente de CYP3A4 en TAR. La pimozida sube 15 veces. FDA Orap Section 4 contraindicación estricta.

Síntomas

Prolongación del QT, síncope, torsades de pointes.

Manejo

Combinación contraindicada. En VIH en paciente con pimozida, cambiar el TAR a una pauta sin ritonavir ni cobicistat (por ejemplo, dolutegravir + 2 ITIAN).

Mecanismo

La quetiapina se elimina por la enzima hepática CYP3A4. El ritonavir es el inhibidor más potente de CYP3A4 del arsenal clínico, y la concentración plasmática de quetiapina se multiplica por 6 a 10.

Síntomas

Sedación marcada, hipotensión ortostática con síncope, taquicardia y prolongación del QT en el electrocardiograma. Empeoran la hiperglucemia y los trastornos metabólicos. En personas mayores, aumenta el riesgo de caídas y fracturas.

Manejo

La asociación está contraindicada. Como antipsicóticos alternativos en pacientes con ritonavir cabe la paliperidona, con metabolismo mínimo por CYP3A4, o el aripiprazol con precaución y una reducción del 50% de la dosis.

Mecanismo

La ranolazina se metaboliza sobre todo a través de la enzima hepática CYP3A4 (citocromo P450 3A4), y el ritonavir inhibe con fuerza esta enzima. Las fichas técnicas no dan cifras para esta pareja; la referencia más cercana es el ketoconazol, otro inhibidor potente del CYP3A4, que multiplicó el área bajo la curva (AUC) de ranolazina por 3,0 a 3,9. Al subir la concentración de ranolazina aumentan sus efectos adversos dependientes de la dosis y la prolongación del intervalo QT.

Síntomas

El exceso de ranolazina produce mareo, náuseas y vómitos; con concentraciones altas pueden aparecer diplopía, letargia y síncope. En la sobredosis de ranolazina se han descrito hipotensión, bradicardia, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, temblor intenso, marcha inestable y alucinaciones.

Manejo

La combinación está contraindicada (fichas técnicas de ritonavir y de ranolazina, Agencia Europea de Medicamentos, EMA; información de prescripción de ambos fármacos, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). La contraindicación incluye las dosis bajas de ritonavir que se usan para potenciar otros inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH): todos los inhibidores de la proteasa del VIH figuran entre las contraindicaciones de ranolazina (ficha técnica de ranolazina, EMA), y la contraindicación de ritonavir con ranolazina no lleva ninguna condición de dosis (ficha técnica de ritonavir, EMA; información de prescripción de ritonavir, FDA). Cuando el ritonavir potencia otro inhibidor de la proteasa, se revisan también las contraindicaciones de la ficha técnica de ese fármaco (ficha técnica de ritonavir, EMA). Si aparecen mareo, vómitos, diplopía o síncope tras tomar ambos fármacos, se vigila de cerca al paciente, se aplica tratamiento sintomático y de soporte (ficha técnica de ranolazina, EMA) y, si hace falta, se monitoriza el electrocardiograma de forma continua (información de prescripción de ranolazina, FDA).

Mecanismo

Inductor potente de CYP3A4. Ritonavir baja un 35%, darunavir/atazanavir en la pauta bajan un 80%. Fracaso del TAR.

Síntomas

Aumento de carga viral.

Manejo

Combinación contraindicada. Alternativa para TB – cambiar rifampicina por rifabutina (inducción mas débil).

Mecanismo

La simvastatina se elimina a través de la enzima hepática CYP3A4. El ritonavir es el inhibidor más potente de CYP3A4 del arsenal clínico. La concentración plasmática de simvastatina se multiplica por 30 o más. La FDA cataloga la asociación como contraindicación absoluta.

Síntomas

Dolor y debilidad en grandes grupos musculares (muslos, hombros, pantorrillas), orina oscura y elevación de la creatina cinasa en la analítica. Las formas graves evolucionan a rabdomiólisis con lesión renal aguda. Los síntomas suelen aparecer en las primeras 1 o 2 semanas de la asociación.

Manejo

La asociación está contraindicada. En personas con VIH bajo pauta potenciada con ritonavir que precisan una estatina, conviene utilizar pravastatina o rosuvastatina a dosis bajas; con ritonavir, la rosuvastatina no supera los 10 mg al día.

Mecanismo

Ritonavir es el inhibidor mas potente de CYP3A4. El sirolimus sube 15 veces.

Síntomas

Nefrotoxicidad aguda, microangiopatía trombótica.

Manejo

Combinación contraindicada. En VIH en trasplantado – pauta antirretroviral sin ritonavir ni cobicistat.

Mecanismo

Inhibidor mas potente de CYP3A4. Ticagrelor sube 10 veces o mas.

Síntomas

Sangrado grave.

Manejo

Combinación contraindicada.

Mecanismo

Ritonavir – inhibidor de CYP3A4. El vardenafilo sube 13 veces.

Síntomas

Hipotensión grave, prolongación del QT.

Manejo

Combinación contraindicada.

Mecanismo

El ritonavir es el inhibidor más potente de CYP3A4 disponible (principal vía metabólica del alprazolam). La concentración plasmática se cuadruplica. Aparecen sedación marcada, ataxia y riesgo de depresión respiratoria.

Síntomas

Sedación profunda, somnolencia y ataxia marcada. En personas mayores: riesgo de caídas y fracturas. Con dosis altas de alprazolam y de ritonavir: riesgo de depresión respiratoria.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Como benzodiazepinas alternativas sin dependencia de CYP3A4: lorazepam u oxazepam (metabolizadas por glucuronidación, afectadas débilmente por el ritonavir). Si el alprazolam es necesario, reducir la dosis 4 veces.

Mecanismo

El ritonavir inhibe con fuerza el CYP3A4 y la glicoproteína P, por eso se usa como potenciador farmacocinético en las pautas frente al VIH. El apixabán se elimina por ambas vías. Según la ficha técnica del apixabán, los inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P‑gp pueden duplicar su exposición, o aumentarla aún más en la insuficiencia renal grave. Ninguna ficha la cataloga como contraindicación: la EMA no recomienda la asociación y la FDA pide reducir la dosis de apixabán o evitarla.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva alta o intracraneal, hematuria macroscópica con cólico renal y hematomas retroperitoneales espontáneos. Los síntomas pueden aparecer en los primeros días desde la coadministración.

Manejo

No se recomienda la asociación. Si una persona con VIH que recibe ritonavir necesita anticoagulación, se elige un fármaco sin esta interacción: una heparina de bajo peso molecular para pautas cortas o warfarina. Con warfarina, la información de prescripción de la FDA del ritonavir recomienda controlar el INR con frecuencia al inicio, porque el ritonavir puede mover los niveles de warfarina en ambos sentidos. La FDA admite también el apixabán: la dosis de 5 o 10 mg dos veces al día se reduce a la mitad y, con 2,5 mg dos veces al día, se evita la asociación. Se explica al paciente cómo reconocer un sangrado: heces negras, sangre en la orina, hematomas sin golpe.

Mecanismo

Ritonavir inhibe CYP3A4 (y débilmente CYP2D6). Aripiprazol sube 2-3 veces. Aumento de efectos extrapiramidales y sedación.

Síntomas

Sedación, acatisia, disquinesia.

Manejo

Reducir aripiprazol a la mitad.

Mecanismo

La atorvastatina se metaboliza en el hígado por la CYP3A4 y el ritonavir inhibe esta enzima. En estudios con pautas que incluían ritonavir, el área bajo la curva de la atorvastatina aumentó entre 2,5 y 9,4 veces según el inhibidor de la proteasa acompañante: 5,9 veces con lopinavir/ritonavir y 9,4 veces con tipranavir/ritonavir. Cuanto mayor es la concentración de atorvastatina, mayor es el riesgo de daño muscular.

Síntomas

Dolor, calambres o debilidad muscular, a veces con fiebre y malestar, orina oscura y elevación de la creatina cinasa en sangre. En los casos graves aparece rabdomiólisis con daño renal.

Manejo

Se evita la asociación siempre que sea posible y se valoran alternativas que no interaccionen (ficha técnica de la atorvastatina). Si la atorvastatina es necesaria, se empieza con una dosis más baja, se reduce la dosis máxima y se hace seguimiento clínico (ficha técnica de la atorvastatina). La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aconseja la dosis más baja posible de atorvastatina y, si hace falta una estatina, pravastatina o fluvastatina (ficha técnica del ritonavir, EMA). El límite de dosis depende del otro fármaco de la pauta. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) no recomienda la atorvastatina con tipranavir y ritonavir y la limita a 20 mg al día con darunavir, saquinavir o fosamprenavir potenciados con ritonavir (ficha de la atorvastatina de la FDA). Se pide al paciente que avise enseguida si nota dolor, calambres o debilidad muscular. En ese caso se determina la creatina cinasa y se suspende la atorvastatina si supera 5 veces el límite superior de la normalidad (ficha técnica de la atorvastatina).

Mecanismo

El ritonavir es el inhibidor más potente de CYP3A4 disponible. La exposición sistémica al budesónido (inhalado u oral) aumenta entre 8 y 10 veces. Riesgo elevado de síndrome de Cushing iatrogénico, sobre todo durante terapia inhalada prolongada por asma o EPOC.

Síntomas

Cara de luna, obesidad central, estrías abdominales, hipertensión, hiperglucemia. Con asociación prolongada y retirada brusca: riesgo de insuficiencia suprarrenal.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Como corticoide inhalado alternativo: beclometasona (menos dependiente de CYP3A4) o agonistas β2 de acción corta con anticolinérgicos inhalados. Si no es posible sustituir: dosis mínima eficaz de budesónido con control de glucemia y tensión.

Mecanismo

El ritonavir inhibe con fuerza el CYP3A4, por eso se usa como potenciador farmacocinético en las pautas frente al VIH. La ciclosporina se elimina por el CYP3A4 y la glicoproteína P, de modo que con ritonavir su concentración en sangre sube. Las dos fichas lo prevén: la del ritonavir cita expresamente la ciclosporina y la de la ciclosporina incluye los inhibidores de la proteasa entre los fármacos que elevan sus niveles. La magnitud no se conoce de antemano: la información de prescripción de la FDA de la ciclosporina señala que no hay estudios formales de esta pareja. El exceso de ciclosporina daña el riñón y eleva la presión arterial.

Síntomas

Subida brusca de creatinina, hipertensión.

Manejo

La asociación solo es posible con control de la concentración de ciclosporina: la información de prescripción de la FDA del ritonavir recomienda monitorizar el inmunosupresor y la ficha técnica del ritonavir pide vigilar de cerca el efecto y las reacciones adversas. La concentración valle de ciclosporina se mide antes de empezar el ritonavir, con frecuencia los primeros días y tras cualquier cambio de la pauta antirretroviral, y la dosis se ajusta según el resultado. En paralelo se vigilan creatinina, potasio y presión arterial. Al retirar el ritonavir la ciclosporina baja y la dosis vuelve a revisarse según niveles. La pauta la acuerdan el equipo de trasplante y el especialista en VIH.

Mecanismo

Inhibición doble de CYP3A4 (claritromicina + ritonavir). Las concentraciones plasmáticas de ambos suben, con prolongación QT aditiva.

Síntomas

Prolongación del QT en el ECG. Mareo, síncope, palpitaciones. Las formas graves: taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes). El riesgo aumenta con hipopotasemia e hipomagnesemia.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Como antibióticos alternativos sin inhibición de CYP3A4: azitromicina o doxiciclina. Si la claritromicina es necesaria: ECG antes de iniciar y cada 3 días durante el ciclo; no subir la dosis de claritromicina.

Mecanismo

El ritonavir bloquea CYP3A4 y CYP2C19, a través de los cuales el clopidogrel se convierte en metabolito activo. El metabolito activo no se forma y se pierde el efecto antiagregante. Además, el ritonavir induce la glucuronidación, lo que reduce más la actividad del clopidogrel.

Síntomas

El paciente no percibe síntomas: la pérdida de eficacia antiagregante es silente. En pacientes con stent coronario o tras síndrome coronario agudo: riesgo de reinfarto, trombosis del stent e ictus isquémico.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Como antiagregante alternativo: ticagrelor (no requiere activación por CYP2C19). Si el ticagrelor no es posible: prasugrel (requiere activación pero por otra vía) con precaución.

Mecanismo

El ritonavir es uno de los inhibidores más potentes del CYP3A4, la vía por la que se elimina el everolimus. Con ketoconazol, un inhibidor de la misma potencia, el AUC de everolimus aumenta 15 veces.

Síntomas

Nefrotoxicidad aguda, neumonitis.

Manejo

No se recomienda la combinación. Las fichas técnicas de everolimus para oncología y esclerosis tuberosa autorizadas por la EMA citan el ritonavir entre los inhibidores potentes del CYP3A4 y desaconsejan la asociación, porque no hay datos para recomendar una dosis. La ficha oncológica de la FDA indica evitarla. En el trasplante de órganos, la ficha técnica española de everolimus la admite solo si el beneficio supera el riesgo, y la ficha de la FDA solo con un control estrecho de las concentraciones valle de everolimus. En ese caso, la dosis se ajusta según concentraciones valle obtenidas al menos 4–5 días después del cambio de dosis anterior (ficha técnica de everolimus). La ficha técnica de ritonavir pide vigilar de cerca el efecto y las reacciones adversas de everolimus.

Mecanismo

Inhibición doble potente de CYP3A4. La concentración plasmática de ketoconazol puede triplicarse. Aumentan la hepatotoxicidad y la supresión de la corteza suprarrenal.

Síntomas

Náuseas, vómitos, dolor abdominal y aumento de las enzimas hepáticas (ALT, AST); en casos graves, ictericia y orina oscura. Signos de insuficiencia suprarrenal: debilidad, cansancio, pérdida de apetito y de peso, hipotensión, hiponatremia, hiperpotasemia e hipoglucemia. El ketoconazol prolonga por sí mismo el intervalo QT en el ECG.

Manejo

Los comprimidos de ketoconazol autorizados por la EMA están indicados en el síndrome de Cushing. Con ritonavir solo, la combinación no está contraindicada, pero la dosis de ketoconazol se mantiene por debajo de la habitual. La ficha de ritonavir de la FDA no recomienda dosis de ketoconazol superiores a 200 mg al día, y las fichas técnicas europeas de ritonavir y de ketoconazol aconsejan considerar una reducción de dosis. Mientras se toman ambos fármacos, se vigilan de cerca los signos de insuficiencia suprarrenal y la dosis de ketoconazol se ajusta según el cortisol (ficha técnica de ketoconazol, EMA). Las enzimas hepáticas y la bilirrubina se miden antes de empezar, cada semana durante el primer mes, después cada mes durante seis meses y de nuevo cada semana durante un mes tras cada aumento de dosis. Se hace un ECG antes de iniciar ketoconazol y durante la primera semana (ficha técnica de ketoconazol, EMA). Si el ritonavir potencia saquinavir o forma parte de la pauta paritaprevir/ombitasvir, el ketoconazol está contraindicado con esa pauta (ficha técnica de ketoconazol, EMA).

Mecanismo

El ritonavir es el inhibidor más potente de CYP3A4 disponible (principal vía metabólica de la metilprednisolona). La concentración plasmática aumenta entre 5 y 10 veces. Riesgo elevado de síndrome de Cushing iatrogénico y de insuficiencia suprarrenal grave al retirarlo.

Síntomas

Cara de luna, obesidad central, estrías abdominales, hipertensión e hiperglucemia (síndrome de Cushing). Con asociación prolongada y retirada brusca: riesgo de insuficiencia suprarrenal con hipotensión y debilidad.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Como glucocorticoide alternativo: hidrocortisona (menos dependiente de CYP3A4) o vías inhalada/tópica (sin efecto sistémico). Si la metilprednisolona es necesaria, reducir la dosis 5 veces y mantener el ciclo lo más corto posible. Retirar de forma gradual a lo largo de varias semanas por la supresión suprarrenal.

Mecanismo

Ritonavir inhibe CYP3A4. Rifabutina sube 4 veces – riesgo de neutropenia grave y uveítis. WHO 2024 recomienda reducir rifabutina a 150 mg tres veces por semana.

Síntomas

Neutropenia, uveítis en 2-4 semanas.

Manejo

Reducir rifabutina a 150 mg tres veces por semana. Hemograma semanal el primer mes.

Mecanismo

El ritonavir inhibe con fuerza el CYP3A4 y la glicoproteína P, las dos vías de eliminación del rivaroxabán. Con ritonavir 600 mg dos veces al día, el AUC del rivaroxabán aumentó 2,5 veces y la concentración máxima 1,6 veces. Las fichas técnicas europeas del rivaroxabán y del ritonavir no recomiendan la asociación, y las fichas de la FDA indican evitarla. Ninguna de ellas la incluye entre las contraindicaciones.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva alta o intracraneal, hematuria macroscópica con cólico renal y hematomas retroperitoneales espontáneos. Los síntomas pueden aparecer en los primeros días desde la coadministración.

Manejo

Se evita la asociación. En un paciente con VIH se elige, siempre que sea posible, una pauta antirretroviral sin ritonavir o se cambia el anticoagulante. La warfarina es una opción con controles frecuentes del INR: el ritonavir reduce las concentraciones de R-warfarina y su ficha técnica recomienda vigilar el INR. Otra opción es una pauta corta de heparina de bajo peso molecular. Nirmatrelvir con ritonavir para la COVID-19 también contiene ritonavir, y su ficha técnica no recomienda usarlo con rivaroxabán.

Mecanismo

La rosuvastatina apenas usa CYP3A4 pero es sustrato de los transportadores OATP1B1 y BCRP, ambos inhibidos por el ritonavir. La concentración plasmática aumenta entre 2 y 4 veces.

Síntomas

Dolor y debilidad en grandes grupos musculares (muslos, hombros, pantorrillas), orina oscura y elevación de la creatina cinasa en la analítica. Las formas graves evolucionan a rabdomiólisis con lesión renal aguda. Los síntomas suelen aparecer en las primeras 1 a 4 semanas.

Manejo

Bajo terapia antirretroviral reforzada con ritonavir, limitar la rosuvastatina a 10 mg al día. La creatina cinasa se controla a las 4 o 6 semanas y ante molestias musculares.

Mecanismo

El sildenafilo se metaboliza en el hígado por la CYP3A4 y el ritonavir inhibe con fuerza esta enzima. Con ritonavir 500 mg dos veces al día, el área bajo la curva del sildenafilo aumentó 11 veces y la concentración máxima 4 veces; a las 24 horas, la concentración de sildenafilo seguía en unos 200 ng/ml, frente a unos 5 ng/ml sin ritonavir. Esto aumenta el riesgo de efectos adversos del sildenafilo.

Síntomas

Caída brusca de la presión arterial con mareo y síncope, erección prolongada y alteraciones visuales. Una erección de más de 4 horas requiere atención médica urgente.

Manejo

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) contraindica la asociación en la hipertensión arterial pulmonar (fichas técnicas del ritonavir y del sildenafilo para la hipertensión pulmonar, EMA). Durante un tratamiento con nirmatrelvir/ritonavir para la COVID-19, el sildenafilo está contraindicado en cualquier indicación (ficha técnica de nirmatrelvir/ritonavir, EMA). En la disfunción eréctil de un paciente que toma ritonavir de forma continuada no se recomienda la asociación (ficha técnica del sildenafilo). Si el sildenafilo es necesario, se usa una dosis única de 25 mg y no más de 25 mg cada 48 horas (fichas técnicas del ritonavir y del sildenafilo). La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) fija el mismo límite y aconseja vigilar más de cerca los efectos adversos: hipotensión, síncope y erección prolongada (fichas del ritonavir y del sildenafilo de la FDA).

Mecanismo

El tacrolimus se elimina casi por completo a través de CYP3A4. El ritonavir es el inhibidor más potente de CYP3A4 del arsenal clínico, y la concentración plasmática puede multiplicarse por 50 o más. La literatura recoge nefrotoxicidad aguda y neurotoxicidad con encefalopatía.

Síntomas

Nefrotoxicidad aguda con aumento de la creatinina y descenso del filtrado glomerular. Aparecen temblor, cefalea, hipertensión arterial, hiperglucemia e hiperpotasemia. En el paciente trasplantado se acelera el deterioro funcional del injerto.

Manejo

Se evita la asociación siempre que sea posible, como indica la ficha técnica del tacrolimus. Si el ritonavir es imprescindible, la ficha aconseja valorar omitir la dosis de tacrolimus el día en que se inicia el ritonavir. Al día siguiente se reinicia el tacrolimus a una dosis reducida según sus concentraciones en sangre. El valor valle (C0) se mide con frecuencia desde los primeros días y de nuevo tras retirar el ritonavir, y la dosis se ajusta a él. También se vigilan la función renal y el intervalo QT en el ECG. El paciente trasplantado requiere manejo conjunto con trasplante e infectología. Siempre que sea posible, conviene cambiar a una pauta antirretroviral sin ritonavir, por ejemplo basada en dolutegravir o bictegravir.

Mecanismo

El ritonavir inhibe el CYP3A4, la enzima que elimina el tadalafilo. Con ritonavir 200 mg dos veces al día, la exposición (AUC) a una dosis única de 20 mg de tadalafilo se duplicó; con 500–600 mg dos veces al día, el AUC aumentó un 32% (fichas técnicas de tadalafilo y de ritonavir). Más tarde el ritonavir también induce esa enzima y, pasada una semana aproximadamente, la exposición a tadalafilo se parece a la habitual (ficha de tadalafilo para hipertensión arterial pulmonar de la FDA).

Síntomas

Hipotensión, cefalea, priapismo.

Manejo

La combinación no está contraindicada, pero la dosis de tadalafilo se limita y la pauta depende de la indicación. En la disfunción eréctil a demanda, no se superan 10 mg de tadalafilo cada 72 horas y se vigilan más de cerca las reacciones adversas (ficha técnica de ritonavir). En la toma diaria por disfunción eréctil o hiperplasia benigna de próstata, el máximo es 2,5 mg al día (ficha de tadalafilo de la FDA). En la hipertensión arterial pulmonar, la ficha técnica de tadalafilo de la EMA no recomienda el uso con ritonavir. Si la combinación no puede evitarse, la ficha de la FDA propone esta pauta: en un paciente que lleva al menos una semana con ritonavir, el tadalafilo se inicia con 20 mg una vez al día y se sube a 40 mg según tolerancia; si el ritonavir se añade a un tratamiento con tadalafilo, el tadalafilo se suspende al menos 24 horas antes de iniciar ritonavir y se reanuda con 20 mg pasada al menos una semana (ficha de tadalafilo de la FDA).

Mecanismo

La tamsulosina es sustrato de CYP3A4. El ritonavir es un inhibidor potente de CYP3A4. La concentración plasmática de tamsulosina aumenta 5 veces o más; aparecen hipotensión ortostática y síncope.

Síntomas

Caída brusca de la tensión al ponerse de pie, síncope, mareo. En personas mayores: riesgo de caídas y fracturas.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Como alternativa en la hiperplasia benigna de próstata bajo ritonavir: inhibidor de la 5α-reductasa (finasterida, dutasterida; dependencia mínima de CYP3A4) o un α1-bloqueante con menor dependencia (alfuzosina con precaución).

Mecanismo

El ritonavir es un inhibidor potente del CYP3A4, pero a la vez induce el CYP2C19 y el CYP2C9, las enzimas que metabolizan principalmente el voriconazol. La inducción predomina y la exposición al voriconazol cae. Con ritonavir 400 mg dos veces al día, el área bajo la curva (AUC) del voriconazol se reduce un 82% y la concentración máxima (Cmax) un 66%; con 100 mg dos veces al día, un 39% y un 24% (ficha técnica de voriconazol, EMA). El voriconazol inhibe el CYP3A4, pero apenas modifica el ritonavir: con la dosis alta su exposición no cambia y con la dosis baja se reduce un 13% (AUC).

Síntomas

El riesgo principal es la pérdida del efecto antifúngico: la aspergilosis invasiva, la candidiasis u otra infección fúngica tratada con voriconazol no responde o progresa. Las fichas técnicas de voriconazol y ritonavir (EMA y FDA) advierten de una posible pérdida del efecto. Por el lado del ritonavir hay poco que vigilar: su concentración cambia poco y las fichas no describen toxicidad añadida del ritonavir.

Manejo

El ritonavir a 400 mg dos veces al día o más, es decir, como antirretroviral por sí mismo, no se combina con voriconazol: las fichas de ambos medicamentos lo recogen como contraindicación (ficha técnica de voriconazol, EMA, sección 4.3; ficha técnica de ritonavir, EMA, sección 4.3; fichas de voriconazol y ritonavir de la FDA, secciones 4 y 7). El ritonavir a 100 mg dos veces al día, como potenciador de otro inhibidor de la proteasa, también se evita con voriconazol, salvo que la valoración del beneficio y el riesgo para el paciente justifique el voriconazol (ficha técnica de voriconazol, EMA, secciones 4.4 y 4.5; ficha técnica de ritonavir, EMA, sección 4.5). Las fichas no dan un ajuste de dosis de voriconazol para este caso, por lo que, si se mantienen ambos fármacos, se prevé una caída de la exposición al voriconazol de alrededor del 39% (ficha técnica de voriconazol, EMA) y se vigila la respuesta de la infección fúngica. Cuando el ritonavir se usa como potenciador, se consultan las contraindicaciones del inhibidor de la proteasa potenciado en su propia ficha técnica (ficha técnica de ritonavir, EMA, sección 4.3).

Mecanismo

El ritonavir inhibe con fuerza el CYP3A4 y, a dosis antirretrovirales plenas, probablemente también el CYP2D6 (ficha técnica del ritonavir). La amitriptilina se metaboliza sobre todo por CYP2D6 y CYP2C19, y en menor grado por CYP3A4 (ficha técnica de la amitriptilina). La ficha del ritonavir prevé un aumento de las concentraciones de amitriptilina, y la de la amitriptilina, una interacción clínicamente relevante con los inhibidores potentes del CYP3A4, entre los que cita el ritonavir. Ninguna de las dos indica la magnitud del aumento.

Síntomas

Sequedad bucal, estreñimiento, retención urinaria, alteraciones de la acomodación, taquicardia. En personas mayores: riesgo de delirio y confusión. Prolongación del QT con riesgo de torsades.

Manejo

La asociación no está prohibida, pero exige vigilancia. Con ritonavir a dosis antirretrovirales plenas se vigilan de cerca los efectos terapéuticos y adversos de la amitriptilina (ficha técnica del ritonavir). Puede ser necesario reducir la dosis de amitriptilina (ficha del ritonavir de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). Cuando un antidepresivo tricíclico se combina con un inhibidor potente del CYP2D6, la ficha de la amitriptilina aconseja valorar la monitorización de sus concentraciones plasmáticas y ajustar la dosis si hace falta. En bradicardia significativa, insuficiencia cardiaca descompensada o tratamiento con otros fármacos que prolongan el intervalo QT, la amitriptilina se usa con precaución (ficha técnica de la amitriptilina). Al retirar el ritonavir, las concentraciones de amitriptilina pueden bajar y puede hacer falta una dosis mayor del antidepresivo (ficha de la amitriptilina de la FDA).

Mecanismo

El ritonavir es el inhibidor más potente de CYP3A4 disponible (principal vía metabólica del amlodipino). La concentración plasmática aumenta entre 2 y 3 veces, con hipotensión y edemas periféricos.

Síntomas

Descenso tensional, mareo al ponerse de pie, edemas marcados en piernas. En personas mayores: riesgo de caídas.

Manejo

Al combinarlos, reducir el amlodipino a la mitad (inicio 2,5 mg/día) y controlar la tensión a 1 o 2 semanas. Como antihipertensivo alternativo con ritonavir: IECA o ARA-II (sin dependencia de CYP3A4).

Mecanismo

El ritonavir inhibe el CYP3A4, pero a la vez acelera otras vías de eliminación de la metadona, entre ellas la glucuronidación. El resultado es una exposición menor a metadona: en un estudio, el AUC de metadona bajó un 36% (ficha técnica de ritonavir). Esto puede provocar síntomas de abstinencia.

Síntomas

Lo habitual es que baje la metadona y que el paciente en tratamiento de mantenimiento presente signos de abstinencia: lagrimeo, rinorrea, estornudos, bostezos. Si se subió la dosis de metadona y después se retira el ritonavir, la metadona puede aumentar: somnolencia, respiración lenta y superficial. La metadona prolonga el intervalo QT en el ECG; una prolongación marcada puede causar síncope y torsade de pointes.

Manejo

La combinación puede usarse con vigilancia. Tras iniciar ritonavir, se vigila de cerca si el paciente en tratamiento con metadona presenta signos de abstinencia y, si hace falta, se aumenta la dosis de metadona según la respuesta clínica (fichas técnicas de ritonavir y de metadona). Si se retira el ritonavir, se vigilan la somnolencia y la respiración y se valora reducir la dosis de metadona: la ficha de metadona de la FDA lo pide ante cualquier cambio de la medicación concomitante que pueda aumentar la metadona. La ficha técnica española de metadona incluye los inhibidores del CYP3A4, entre ellos el ritonavir, entre los factores de riesgo de prolongación del QT. Se hace un ECG antes de iniciar metadona, a las dos semanas y antes de cada aumento de dosis. La hipopotasemia, la hipocalcemia y la hipomagnesemia también aumentan el riesgo, y en esos pacientes la vigilancia es más estrecha (ficha técnica de metadona).

Mecanismo

Mecanismo complejo. El ritonavir inhibe CYP3A4 pero a la vez induce CYP1A2, CYP2C9 y CYP2C19 (efecto a largo plazo). El efecto neto sobre la warfarina es variable: en unos pacientes el INR sube y en otros baja.

Síntomas

Si el INR sube: sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces. Si el INR baja: riesgo tromboembólico (trombosis venosa profunda, ictus en la fibrilación auricular).

Manejo

La combinación puede usarse con un control más frecuente de la coagulación. La ficha de ritonavir de la FDA recomienda controlar el INR con frecuencia al inicio de la administración conjunta. La ficha técnica europea de ritonavir pide monitorizar los parámetros de anticoagulación tanto con dosis antirretrovirales como con la dosis baja que se usa como potenciador farmacocinético. La dosis de warfarina se ajusta según el INR. La ficha técnica de warfarina exige un control riguroso de la coagulación cada vez que se añade o se retira un medicamento, por lo que tras suspender el ritonavir también se controla el INR con más frecuencia (ficha técnica de warfarina).