Ranolazina

Mecanismo

La ranolazina se metaboliza sobre todo en el intestino y el hígado a través de la enzima CYP3A4 (citocromo P450 3A4), y la claritromicina inhibe con fuerza esta enzima. Las fichas técnicas no dan cifras para esta combinación; la referencia más cercana es el ketoconazol 200 mg dos veces al día, otro inhibidor potente del CYP3A4, que multiplicó el área bajo la curva (AUC) de ranolazina por 3,0 a 3,9. Al subir la concentración de ranolazina aumentan sus efectos adversos dependientes de la dosis y la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. La claritromicina también prolonga el intervalo QT, y la ficha técnica de ranolazina advierte de un riesgo teórico de más arritmias ventriculares cuando se combina con fármacos de este tipo.

Síntomas

El exceso de ranolazina produce mareo, náuseas y vómitos y, con concentraciones altas, diplopía, letargia, confusión y síncope. En la sobredosis oral de ranolazina se han descrito hipotensión, bradicardia, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, temblor intenso, marcha inestable y alucinaciones. La claritromicina también prolonga el intervalo QT, y en pacientes tratados con ella se han notificado casos de torsade de pointes, también con desenlace mortal.

Manejo

La combinación está contraindicada (ficha técnica de claritromicina, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS; ficha técnica de ranolazina, Agencia Europea de Medicamentos, EMA; información de prescripción de ranolazina, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). Ninguno de estos documentos pone una condición de dosis, de modo que la contraindicación incluye cualquier dosis de ambos fármacos. La ranolazina se usa en la angina de pecho estable (ficha técnica de ranolazina, EMA). En la enfermedad coronaria se sopesa el beneficio de la claritromicina frente a un riesgo raro de arritmia, infarto de miocardio y muerte cardiovascular (ficha técnica de claritromicina, AEMPS) y frente al aumento de la mortalidad por cualquier causa un año o más después del tratamiento (información de prescripción de claritromicina, FDA). La claritromicina está contraindicada en pacientes con hipopotasemia o hipomagnesemia y en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT o de arritmia ventricular (ficha técnica de claritromicina, AEMPS). Si aparecen mareo, vómitos, diplopía o síncope tras tomar ambos fármacos, se vigila de cerca al paciente, se aplica tratamiento sintomático y de soporte (ficha técnica de ranolazina, EMA) y, si hace falta, se monitoriza el electrocardiograma de forma continua (información de prescripción de ranolazina, FDA).

Mecanismo

La ranolazina es sustrato de la enzima CYP3A4 (citocromo P450 3A4), que la metaboliza en el intestino y el hígado, y de la proteína transportadora glicoproteína P (P-gp). El ketoconazol inhibe con fuerza tanto el CYP3A4 como la P-gp. A dosis de 200 mg dos veces al día multiplicó el área bajo la curva (AUC) de ranolazina por 3,0 a 3,9. En la Unión Europea los comprimidos de ketoconazol se usan en el síndrome de Cushing a dosis de 400 a 1200 mg al día, y la ficha técnica de ketoconazol advierte que con dosis superiores a 200 mg la interacción puede ser más intensa. Ambos fármacos prolongan el intervalo QT en el electrocardiograma, y los documentos de ketoconazol justifican la contraindicación por la posibilidad de problemas cardiovasculares graves, hasta arritmias ventriculares potencialmente mortales.

Síntomas

El exceso de ranolazina produce mareo, náuseas y vómitos y, con concentraciones altas, diplopía, letargia, confusión y síncope. En la sobredosis oral de ranolazina se han descrito hipotensión, bradicardia, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, temblor intenso, marcha inestable y alucinaciones. La combinación de ketoconazol con fármacos que prolongan el intervalo QT puede causar arritmias ventriculares, incluida la torsade de pointes, potencialmente mortal.

Manejo

La combinación está contraindicada (ficha técnica de ketoconazol, Agencia Europea de Medicamentos, EMA; ficha técnica de ranolazina, EMA; información de prescripción de ambos fármacos, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). La ranolazina tampoco se administra durante la semana siguiente a la suspensión del ketoconazol (información de prescripción de ketoconazol, FDA). Antes de iniciar el ketoconazol se revisan todos los medicamentos que toma el paciente (ficha técnica de ketoconazol, EMA). El ketoconazol está contraindicado si hay prolongación documentada del intervalo QT corregido (QTc), congénita o adquirida, y se hace un electrocardiograma antes de empezar, durante la primera semana y después según la clínica (ficha técnica de ketoconazol, EMA). Si el paciente toma también otros fármacos que prolongan el intervalo QT, se mantiene el seguimiento con electrocardiograma (ficha técnica de ketoconazol, EMA). La contraindicación se refiere al ketoconazol oral. Tras aplicar ketoconazol gel en el cuero cabelludo o la piel de adultos no se detectaron concentraciones plasmáticas cuantificables (ficha técnica de ketoconazol gel, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS). Si aparecen mareo, vómitos, diplopía o síncope tras tomar ambos fármacos, se vigila de cerca al paciente, se aplica tratamiento sintomático y de soporte (ficha técnica de ranolazina, EMA) y, si hace falta, se monitoriza el electrocardiograma de forma continua (información de prescripción de ranolazina, FDA).

Mecanismo

La ranolazina se metaboliza sobre todo a través de la enzima hepática CYP3A4 (citocromo P450 3A4), y el ritonavir inhibe con fuerza esta enzima. Las fichas técnicas no dan cifras para esta pareja; la referencia más cercana es el ketoconazol, otro inhibidor potente del CYP3A4, que multiplicó el área bajo la curva (AUC) de ranolazina por 3,0 a 3,9. Al subir la concentración de ranolazina aumentan sus efectos adversos dependientes de la dosis y la prolongación del intervalo QT.

Síntomas

El exceso de ranolazina produce mareo, náuseas y vómitos; con concentraciones altas pueden aparecer diplopía, letargia y síncope. En la sobredosis de ranolazina se han descrito hipotensión, bradicardia, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, temblor intenso, marcha inestable y alucinaciones.

Manejo

La combinación está contraindicada (fichas técnicas de ritonavir y de ranolazina, Agencia Europea de Medicamentos, EMA; información de prescripción de ambos fármacos, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). La contraindicación incluye las dosis bajas de ritonavir que se usan para potenciar otros inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH): todos los inhibidores de la proteasa del VIH figuran entre las contraindicaciones de ranolazina (ficha técnica de ranolazina, EMA), y la contraindicación de ritonavir con ranolazina no lleva ninguna condición de dosis (ficha técnica de ritonavir, EMA; información de prescripción de ritonavir, FDA). Cuando el ritonavir potencia otro inhibidor de la proteasa, se revisan también las contraindicaciones de la ficha técnica de ese fármaco (ficha técnica de ritonavir, EMA). Si aparecen mareo, vómitos, diplopía o síncope tras tomar ambos fármacos, se vigila de cerca al paciente, se aplica tratamiento sintomático y de soporte (ficha técnica de ranolazina, EMA) y, si hace falta, se monitoriza el electrocardiograma de forma continua (información de prescripción de ranolazina, FDA).