Verapamilo

Mecanismo

El verapamilo inhibe la enzima CYP3A4 y el transportador glicoproteína P (ficha técnica del verapamilo), las dos vías de eliminación de la colchicina. Con verapamilo, el área bajo la curva (AUC) de la colchicina se duplica y la concentración máxima aumenta 1,3 veces (ficha técnica del verapamilo). Crece el riesgo de miopatía, neuropatía y mielosupresión; se ha notificado un caso de tetraparesia con esta asociación (ficha técnica del verapamilo).

Síntomas

Diarrea profusa, vómitos y dolor abdominal. Con asociación prolongada: debilidad muscular, neuropatía periférica y descenso de leucocitos y plaquetas.

Manejo

La asociación está contraindicada: la ficha técnica española de la colchicina la prohíbe durante el uso de inhibidores de la enzima CYP3A4 o del transportador glicoproteína P y en los 14 días posteriores, y nombra el verapamilo en su apartado de interacciones (ficha técnica de la colchicina). La ficha técnica del verapamilo exige reducir la dosis de colchicina (ficha técnica del verapamilo). Las fichas estadounidenses solo admiten la asociación si no hay alternativa y con dosis reducida de colchicina: para la profilaxis de los ataques de gota, 0,3 mg dos veces al día o 0,6 mg una vez al día en lugar de 0,6 mg dos veces al día; para tratar un ataque, 1,2 mg en dosis única, sin repetir antes de 3 días (ficha de la colchicina de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). En insuficiencia renal o hepática se evita la asociación (ficha técnica de la colchicina). Ante el primer síntoma de náuseas, vómitos, dolor abdominal o diarrea se suspende la colchicina y el paciente necesita atención urgente (ficha técnica de la colchicina).

Mecanismo

El verapamilo inhibe el transportador renal OCT2 que elimina dofetilida. La dofetilida se duplica y el QT se prolonga. FDA Tikosyn Section 4.3 contraindicación estricta.

Síntomas

Torsades de pointes en pocas horas.

Manejo

Combinación contraindicada.

Mecanismo

La ivabradina se metaboliza únicamente por el CYP3A4. El verapamilo inhibe de forma moderada esta enzima y, además, reduce por sí mismo la frecuencia sinusal. En los estudios de interacción, verapamilo o diltiazem aumentaron la exposición a ivabradina de 2 a 3 veces (área bajo la curva, AUC) y redujeron la frecuencia cardíaca 5 latidos por minuto (lpm) adicionales (ficha técnica de ivabradina, EMA, sección 4.5). Los dos efectos se suman: más ivabradina en sangre y un segundo fármaco que frena el pulso.

Síntomas

Bradicardia marcada: frecuencia en reposo por debajo de 50 latidos por minuto (lpm), mareos, fatiga, hipotensión (ficha técnica de ivabradina, EMA, sección 4.4). Trastornos de la conducción: bloqueo sinoauricular o auriculoventricular, paro sinusal (ficha de ivabradina, FDA, sección 5.3). La frecuencia baja prolonga el intervalo QT y puede terminar en arritmia ventricular, incluida torsade de pointes, sobre todo si el paciente toma además fármacos que prolongan el QT (ficha técnica de ivabradina, EMA, 4.4; FDA, 5.3).

Manejo

La combinación está contraindicada en ambas fichas: la ficha técnica de ivabradina (EMA, sección 4.3) nombra verapamilo y diltiazem, y la de verapamilo (AEMPS, 4.3) nombra ivabradina. La contraindicación de la ficha de ivabradina no tiene condición de dosis, y la ficha de verapamilo de liberación prolongada de EE. UU. también indica evitar la combinación (ficha de verapamilo de liberación prolongada, FDA). Si el paciente necesita ivabradina, se sustituye el verapamilo: la ficha de ivabradina no describe problemas de seguridad con nitratos, antagonistas del calcio dihidropiridínicos como amlodipino ni betabloqueantes (EMA, 4.4 y 4.5); con betabloqueantes se vigila la frecuencia cardíaca (ficha de ivabradina, FDA, 7.2). Si lo que se necesita es verapamilo, por ejemplo en una taquicardia supraventricular, se suspende la ivabradina. Antes de iniciar ivabradina se mide la frecuencia en reposo de forma repetida, con electrocardiograma (ECG) o monitorización de 24 horas, y no se inicia por debajo de 70 latidos por minuto (lpm) (EMA, 4.3 y 4.4). Si ambos fármacos ya se han tomado juntos, se reduce la dosis de ivabradina o se suspende cuando la frecuencia en reposo baja de 50 lpm o aparecen síntomas de bradicardia (EMA, 4.4). Las fichas de EE. UU. son más suaves, pero van en la misma dirección: tanto la de ivabradina (FDA, 5.3 y 7.1) como la de verapamilo (FDA, Drug Interactions) indican evitar la administración conjunta.

Mecanismo

Supresión aditiva del nodo sinusal y de la conducción auriculoventricular (AV). Se han descrito bradicardia sintomática, bloqueo sinoauricular y AV.

Síntomas

Bradicardia (pulso por debajo de 50/min), mareo, síncope. En el ECG: bloqueo AV de primer o segundo grado. En personas mayores: riesgo de caídas.

Manejo

Conviene evitar la asociación. En la fibrilación auricular elegir una estrategia: amiodarona para control del ritmo, verapamilo para control de la frecuencia. Como alternativas: betabloqueante + digoxina o ablación con catéter.

Mecanismo

Bloqueo doble de los canales de calcio: el amlodipino es dihidropiridínico y el verapamilo es no dihidropiridínico. Hipotensión aditiva, bradicardia y riesgo de bloqueo AV.

Síntomas

Caída de la tensión, mareo, síncope. Bradicardia, en el ECG bloqueo AV de primer o segundo grado. En personas mayores: riesgo de caídas.

Manejo

Conviene evitar la asociación. En hipertensión, elegir un solo antagonista del calcio (amlodipino o verapamilo). En hipertensión difícil: IECA + amlodipino + diurético (sin verapamilo) o IECA + verapamilo.

Mecanismo

El verapamilo inhibe el CYP3A4, enzima que metaboliza la atorvastatina, y puede aumentar sus concentraciones (fichas de ambos). No se han realizado estudios de interacción de esta pareja, por lo que la ficha de la atorvastatina no cuantifica el aumento. La interacción también va en sentido contrario: la atorvastatina aumenta un 43% la exposición sistémica al verapamilo (ficha técnica del verapamilo). Cuanto mayor es la concentración de atorvastatina, mayor es el riesgo de daño muscular (ficha técnica de la atorvastatina).

Síntomas

Dolor, calambres o debilidad muscular, a veces con fiebre y malestar, y elevación de la creatina cinasa en la analítica. En la rabdomiólisis la orina se oscurece y puede dañarse la función renal.

Manejo

Si el paciente ya toma verapamilo, la atorvastatina se inicia con la dosis más baja posible y se sube de forma gradual: la ficha técnica del verapamilo lo exige y nombra la atorvastatina. Si el verapamilo se añade a una atorvastatina ya pautada, se valora reducir la dosis de la estatina y se reevalúa el colesterol (ficha técnica del verapamilo). Con verapamilo y otros inhibidores moderados del CYP3A4, la ficha técnica de la atorvastatina indica valorar una dosis máxima de atorvastatina más baja y un seguimiento clínico adecuado; las fichas no fijan un tope concreto para esta pareja. Se pide al paciente que comunique enseguida cualquier dolor, calambre o debilidad muscular. En ese caso se determina la creatina cinasa y, si supera 5 veces el límite superior de la normalidad, se suspende la atorvastatina (ficha técnica de la atorvastatina). La fluvastatina, la pravastatina y la rosuvastatina no se metabolizan por CYP3A4 y es menos probable que interaccionen con el verapamilo (ficha técnica del verapamilo).

Mecanismo

Enlentecimiento AV aditivo y reducción de contractilidad. Bradicardia, bloqueo AV.

Síntomas

Bradicardia, bloqueo AV.

Manejo

Evitar la combinación.

Mecanismo

Antagonista del calcio no dihidropiridínico (verapamilo) + betabloqueante (carvedilol): bloqueo aditivo del nodo AV y efecto inotrópico negativo. El carvedilol añade bloqueo α1, amplificando la hipotensión.

Síntomas

Bradicardia (pulso por debajo de 50/min), mareo, síncope. En el ECG: bloqueo AV de primer o segundo grado. En personas mayores: riesgo de caídas.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Para el control de la frecuencia en la fibrilación auricular, elegir carvedilol + digoxina (en lugar de verapamilo), o verapamilo retirando el carvedilol. En insuficiencia cardíaca, el carvedilol es preferible (beneficio demostrado en COPERNICUS y CIBIS).

Mecanismo

Bradicardia y bloqueo AV aditivos. La clonidina reduce el tono simpático; el verapamilo bloquea directamente el nodo AV.

Síntomas

Bradicardia (pulso por debajo de 50/min), mareo, síncope. En el ECG: bloqueo AV de primer o segundo grado. En personas mayores: riesgo de caídas y fracturas.

Manejo

Conviene evitar la asociación, sobre todo en personas mayores. Como antagonistas del calcio alternativos: amlodipino o nifedipino (sin efecto AV). Como alternativa a la clonidina: IECA o ARA-II con un diurético.

Mecanismo

El verapamilo inhibe la glicoproteína P, que elimina digoxina por riñón e intestino. La digoxina plasmática sube un 50–75%. La digoxina tiene margen terapéutico estrecho (objetivo 0,5–0,9 ng/mL, tóxico por encima de 2). El verapamilo además potencia la bradicardia y el bloqueo AV de la digoxina.

Síntomas

Náuseas, vómitos, alteraciones visuales (halos amarillos), bradicardia inferior a 50, bloqueos AV, arritmias ventriculares.

Manejo

Al iniciar verapamilo, reducir digoxina un 30–50% y controlar nivel en los días 5–7. Antagonista del calcio alternativo: amlodipino, que no inhibe la glicoproteína P. Evitar la combinación en ancianos.

Mecanismo

Ambos fármacos enlentecen la conducción por el nodo auriculoventricular (AV) y la función del nodo sinusal, reducen la frecuencia cardiaca y la contractilidad, y sus efectos se suman (fichas técnicas del metoprolol y del verapamilo). Hay además un componente farmacocinético: en pacientes con angina, el verapamilo aumentó el AUC del metoprolol un 32,5% y su concentración máxima un 41% (ficha técnica del verapamilo). La ficha de la FDA del verapamilo describe también una disminución del aclaramiento del metoprolol.

Síntomas

Bradicardia marcada, bloqueo auriculoventricular (AV) de alto grado hasta el bloqueo completo, hipotensión con mareo y aparición o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca (fichas técnicas del verapamilo y del metoprolol).

Manejo

En pacientes tratados con betabloqueantes, incluido el metoprolol, no se administra verapamilo por vía intravenosa (fichas técnicas del metoprolol). El verapamilo intravenoso está contraindicado con betabloqueantes intravenosos y no se administran con pocas horas de diferencia (fichas técnicas del verapamilo intravenoso en España y en Estados Unidos). Se evita el verapamilo oral con un betabloqueante en cualquier grado de disfunción ventricular; en la hipertensión, los riesgos de la asociación pueden superar los beneficios (ficha de la FDA del verapamilo). Si se combinan los comprimidos, se vigilan estrechamente el pulso y la presión arterial (fichas técnicas del metoprolol y del verapamilo). Si el pulso baja de 50–55 latidos por minuto, la dosis de metoprolol se reduce de forma gradual o se suspende lentamente (ficha técnica del metoprolol). Un bloqueo auriculoventricular (AV) de primer grado marcado o su progresión a segundo o tercer grado obliga a reducir la dosis de verapamilo y, en raros casos, a suspenderlo (ficha de la FDA del verapamilo).

Mecanismo

El verapamilo y el propranolol reducen la frecuencia cardiaca, enlentecen la conducción por el nódulo auriculoventricular (AV) y disminuyen la contractilidad miocárdica; juntos, estos efectos se suman (fichas técnicas del verapamilo y del propranolol). Con verapamilo y betabloqueantes se han descrito bradicardia marcada, bloqueo AV hasta completo, insuficiencia cardiaca y colapso cardiovascular (fichas del verapamilo y del propranolol de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). El riesgo es mayor con función ventricular alterada y con trastornos de la conducción sinoauricular o AV (ficha técnica del propranolol).

Síntomas

Pulso lento, mareo, debilidad, síncope, caída brusca de la tensión arterial. Disnea y edemas si aparece insuficiencia cardiaca. En el electrocardiograma (ECG): bloqueo auriculoventricular de alto grado (fichas técnicas del verapamilo y del propranolol).

Manejo

Se evita la asociación, sobre todo en la insuficiencia cardiaca descompensada (ficha técnica del propranolol). Se evita el verapamilo en pacientes con betabloqueante que tengan cualquier grado de disfunción ventricular (ficha del verapamilo de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). El verapamilo intravenoso está contraindicado en pacientes que reciben un betabloqueante por vía intravenosa, y las formas intravenosas de ambos no se administran con pocas horas de diferencia (ficha de la FDA del verapamilo inyectable). Si el paciente recibe uno de los dos, se suspende 48 horas antes de administrar el otro por vía intravenosa y 7 días antes de empezar el otro por vía oral (ficha técnica del propranolol). Si aun así se asocian en la hipertensión arterial, se hace con precaución y vigilancia estrecha (ficha de la FDA del verapamilo); ante un bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado se suspenden las dosis siguientes de verapamilo (ficha técnica del verapamilo).

Mecanismo

El verapamilo inhibe CYP3A4 y la glicoproteína P. La simvastatina sube 2–3 veces con riesgo de miopatía y rabdomiólisis. FDA Zocor Section 7 limita simvastatina a 10 mg/día con verapamilo.

Síntomas

Mialgia, debilidad, CK en aumento en 1–3 semanas.

Manejo

Limitar simvastatina a 10 mg/día. Alternativa: pravastatina o rosuvastatina.

Mecanismo

A dosis altas, la aspirina debilita el efecto antihipertensivo del verapamilo por supresión de las prostaglandinas vasodilatadoras. A dosis cardioprotectoras no hay efecto clínicamente relevante.

Síntomas

Aumento gradual de la tensión con dosis altas de aspirina. A dosis cardioprotectoras, sin cambios relevantes.

Manejo

Las dosis cardioprotectoras (75–100 mg) se admiten sin ajuste. A dosis altas, controlar la tensión y aumentar el verapamilo si hace falta. Como analgésico alternativo: paracetamol.

Mecanismo

El verapamilo bloquea CYP3A4 (una de las vías metabólicas de la amitriptilina). Las concentraciones del ATC pueden subir ligeramente. Además: bradicardia y prolongación del PR aditivas.

Síntomas

Bradicardia, mareo al ponerse de pie, síncope. En el ECG: prolongación del PR. En personas mayores: riesgo de delirio.

Manejo

En personas mayores, controlar pulso y ECG a 1 o 2 semanas del inicio de la amitriptilina. Como antagonista del calcio alternativo sin efecto sobre el CYP: amlodipino (con el bloqueo α1 de la amitriptilina – ver pareja relacionada). Para dolor neuropático, alternativa: gabapentina o pregabalina.

Mecanismo

El verapamilo inhibe la enzima CYP3A4 y el transportador glicoproteína P (ficha técnica del verapamilo), y el apixabán se elimina por ambas vías. Por eso la concentración de apixabán en sangre puede subir y, con ella, el riesgo de sangrado. No se sabe cuánto: no hay datos farmacocinéticos de esta combinación (guía práctica de la Asociación Europea del Ritmo Cardiaco, EHRA 2021). La ficha técnica del apixabán de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) incluye el verapamilo entre los inhibidores que aumentan la concentración de apixabán en menor grado que los potentes.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, heces negras o alquitranadas, hematuria. Mayor riesgo en personas mayores, antecedente de úlcera péptica y enfermedad renal crónica.

Manejo

La asociación se admite con precaución. La ficha técnica del apixabán de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) no exige ajuste de dosis con inhibidores que no son potentes y cita expresamente el verapamilo (ficha técnica del apixabán, EMA). La ficha técnica del verapamilo señala un posible aumento del riesgo de hemorragia con los anticoagulantes orales de acción directa, sobre todo en pacientes con factores de riesgo, y aconseja reducir la dosis del anticoagulante si fuera necesario, según su propia ficha (ficha técnica del verapamilo). En la fibrilación auricular, el apixabán se reduce a 2,5 mg dos veces al día solo según sus propios criterios: dos de tres (edad de 80 años o más, peso de 60 kg o menos, creatinina sérica de 133 µmol/l o más) o aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min (ficha técnica del apixabán, EMA). La Asociación Europea del Ritmo Cardiaco (EHRA) aconseja precaución, sobre todo con polifarmacia. Si se suma al menos otro factor de riesgo (edad de 75 años o más, peso de 60 kg o menos, enfermedad renal crónica, antiagregantes, antiinflamatorios no esteroideos, corticoides sistémicos, sangrado previo, anemia o plaquetas bajas, fragilidad o caídas), la EHRA propone valorar un anticoagulante con menos interacciones o sustituir el otro fármaco (EHRA 2021).

Mecanismo

El verapamilo inhibe el CYP3A4, principal enzima del metabolismo de la carbamazepina (fichas técnicas del verapamilo y de la carbamazepina). En pacientes con epilepsia, el AUC de la carbamazepina aumentó un 46%, lo que puede producir sus efectos adversos (ficha técnica del verapamilo). También es posible el efecto contrario: la carbamazepina es un inductor potente del CYP3A4 (ficha técnica de la carbamazepina) y los inductores de esta enzima reducen los niveles de verapamilo (fichas técnicas del verapamilo).

Síntomas

Visión doble, cefalea, ataxia, mareo, somnolencia y náuseas (fichas técnicas del verapamilo y de la carbamazepina). En los casos graves, trastornos de la conducción cardiaca y bloqueo auriculoventricular (AV) (ficha técnica de la carbamazepina).

Manejo

La asociación se permite, pero se controla con la concentración de carbamazepina. Tras añadir verapamilo se mide la carbamazepina en sangre y, si hace falta, se ajusta su dosis (ficha técnica de la carbamazepina). El intervalo terapéutico habitual de la carbamazepina en adultos es de 4–12 µg/ml (ficha de la FDA de la carbamazepina). Se advierte al paciente de los signos de exceso de carbamazepina: visión doble, cefalea, inestabilidad al caminar y mareo (fichas técnicas del verapamilo). También se vigila el efecto del verapamilo, porque los inductores del CYP3A4 reducen sus niveles (ficha técnica del verapamilo).