Diltiazem

Mecanismo

El diltiazem es un inhibidor moderado de la enzima CYP3A4 y un inhibidor débil del transportador glicoproteína P (ficha técnica del diltiazem). La colchicina se elimina por ambas vías y tiene un margen terapéutico estrecho (ficha técnica de la colchicina). El diltiazem 240 mg/día aumentó un 93% el área bajo la curva (AUC) de la colchicina, casi el doble (ficha de la colchicina de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). Con la concentración crece el riesgo de mielosupresión y de toxicidad neuromuscular.

Síntomas

Diarrea profusa, vómitos, dolor abdominal. Con asociación prolongada: debilidad muscular, neuropatía periférica, descenso de leucocitos y plaquetas.

Manejo

La asociación está contraindicada: la ficha técnica española de la colchicina la prohíbe durante el uso de inhibidores de la enzima CYP3A4 o del transportador glicoproteína P y en los 14 días posteriores, y nombra el diltiazem en su apartado de interacciones (ficha técnica de la colchicina). La ficha técnica del diltiazem no recomienda combinarlo con colchicina (ficha técnica del diltiazem). Las fichas estadounidenses solo la admiten si no hay alternativa y con dosis reducida de colchicina: para la profilaxis de los ataques de gota, 0,3 mg dos veces al día o 0,6 mg una vez al día en lugar de 0,6 mg dos veces al día; para tratar un ataque, 1,2 mg en dosis única, sin repetir antes de 3 días (ficha de la colchicina de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). En insuficiencia renal o hepática se evita la asociación, y con diltiazem se ha notificado toxicidad neuromuscular (ficha de la colchicina, FDA). Ante el primer síntoma de náuseas, vómitos, dolor abdominal o diarrea se suspende la colchicina y el paciente necesita atención urgente (ficha técnica de la colchicina).

Mecanismo

El diltiazem inhibe de forma moderada la enzima CYP3A4, que metaboliza la ivabradina: tomados juntos, la exposición a la ivabradina (área bajo la curva de concentración, AUC) aumenta de 2 a 3 veces (ficha técnica de la ivabradina, EMA). Ambos fármacos reducen la frecuencia cardíaca: la ivabradina frena el nodo sinusal, el diltiazem prolonga los períodos refractarios del nodo auriculoventricular y puede causar bradicardia o bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado (ficha del diltiazem). Juntos producen un descenso adicional de la frecuencia cardíaca de 5 latidos por minuto sobre el efecto de la ivabradina y agravan los trastornos de la conducción (ficha de la ivabradina, EMA; etiqueta de Corlanor, FDA).

Síntomas

Bradicardia: pulso en reposo por debajo de 50 latidos por minuto, mareos, fatiga, hipotensión (ficha técnica de la ivabradina, EMA). Pueden producirse parada sinusal y bloqueo auriculoventricular con síncope (etiqueta de Corlanor, FDA; ficha del diltiazem). La bradicardia marcada aumenta el riesgo de prolongación del QT y de torsade de pointes, sobre todo con otros fármacos que prolongan el QT (etiqueta de Corlanor, FDA).

Manejo

La combinación está contraindicada por ambas partes: la ficha técnica de la ivabradina (EMA) prohíbe el uso con diltiazem y verapamilo, y la ficha del diltiazem, el uso con ivabradina (sección 4.3 de ambas). Las etiquetas de la FDA exigen evitar el uso concomitante (etiquetas de ivabradina y diltiazem, FDA). Si se necesita un antagonista del calcio, la ficha de la ivabradina señala que no se han observado problemas de seguridad con las dihidropiridinas como el amlodipino (ficha de la ivabradina, EMA). Si el paciente ya toma ambos, se suspende uno de ellos y se vigilan la frecuencia cardíaca y el electrocardiograma (ECG); con frecuencia en reposo por debajo de 50 latidos por minuto o síntomas de bradicardia se reduce la dosis de ivabradina, y si la bradicardia persiste se suspende la ivabradina (ficha de la ivabradina, EMA). La ivabradina no se inicia con una frecuencia en reposo inferior a 70 latidos por minuto (ficha de la ivabradina, EMA).

Mecanismo

Ambos fármacos reducen la frecuencia cardiaca y enlentecen la conducción; juntos pueden causar bradicardia excesiva, paro sinusal y bloqueo auriculoventricular (AV) (fichas técnicas de la amiodarona en España y en Estados Unidos). Hay además un componente farmacocinético: el CYP3A4 participa en el metabolismo de la amiodarona y el diltiazem lo inhibe de forma moderada. La ficha técnica española de la amiodarona recomienda evitar los inhibidores del CYP3A4 porque pueden aumentar sus niveles, y la del diltiazem no descarta que la amiodarona eleve los niveles de diltiazem. Por la semivida larga de la amiodarona, las interacciones persisten semanas o meses tras suspenderla (fichas técnicas de la amiodarona).

Síntomas

Pulso lento, paro sinusal y bloqueo auriculoventricular (AV) (ficha de la FDA de la amiodarona). La bradicardia se manifiesta con debilidad, mareo y, en los casos graves, síncope. El riesgo es mayor en personas mayores y con dosis altas (ficha técnica del diltiazem).

Manejo

La ficha técnica española de la amiodarona no recomienda asociarla con diltiazem por el riesgo de bradicardia excesiva y trastornos de la conducción (ficha técnica de la amiodarona). La ficha técnica española del diltiazem exige una estricta monitorización clínica y del ECG cuando se combina con otros antiarrítmicos, y precaución con la amiodarona, sobre todo en personas mayores y con dosis altas (ficha técnica del diltiazem). Si la asociación no puede evitarse, las dosis se ajustan con cuidado y se vigilan la frecuencia cardiaca (ficha de la FDA de la amiodarona) y el ECG (ficha técnica del diltiazem). Las interacciones de la amiodarona persisten semanas o meses tras suspenderla, por lo que la misma precaución se aplica si el diltiazem se inicia poco después de retirar la amiodarona (fichas técnicas de la amiodarona).

Mecanismo

El CYP3A4 participa en el metabolismo de la atorvastatina (fichas técnicas de la atorvastatina) y el diltiazem es un inhibidor moderado de esta enzima (fichas técnicas del diltiazem y de la atorvastatina). Con diltiazem 240 mg al día, el AUC de la atorvastatina aumentó 1,51 veces (fichas técnicas de la atorvastatina en España y en Estados Unidos). El riesgo de daño muscular, hasta la rabdomiólisis, crece con la exposición a la estatina (fichas técnicas del diltiazem). Con simvastatina el efecto es mayor: el diltiazem multiplicó por 5 su AUC (fichas técnicas del diltiazem).

Síntomas

Dolor, calambres o debilidad muscular, sobre todo con fiebre y malestar, y elevación de la creatina cinasa. En los casos graves aparece rabdomiólisis: creatina cinasa por encima de 10 veces el límite superior normal, mioglobina en sangre y orina (orina oscura) y posible insuficiencia renal (ficha técnica de la atorvastatina).

Manejo

Cuando sea posible, con el diltiazem se usa una estatina que no se metabolice por el CYP3A4 (fichas técnicas del diltiazem en España y en Estados Unidos). La pravastatina es un ejemplo: el diltiazem no modificó su farmacocinética (fichas técnicas del diltiazem). Si se mantiene la atorvastatina, se inicia con la dosis eficaz más baja (ficha técnica del diltiazem) y se considera una dosis máxima más baja (ficha técnica de la atorvastatina); la ficha de la FDA del diltiazem contempla además ajustar la dosis de ambos fármacos. Se vigila estrechamente al paciente al iniciar el diltiazem y tras cada cambio de dosis (fichas técnicas de la atorvastatina y del diltiazem). Se pide al paciente que avise enseguida si nota dolor, calambres o debilidad muscular; en ese caso se mide la creatina cinasa y, si supera 5 veces el límite superior normal, se suspende la atorvastatina (ficha técnica de la atorvastatina).

Mecanismo

Antagonista del calcio no dihidropiridínico (diltiazem) + betabloqueante (bisoprolol): bloqueo aditivo del nodo AV y efecto inotrópico negativo.

Síntomas

Bradicardia (pulso por debajo de 50/min), mareo, síncope. En el ECG: bloqueo AV de primer o segundo grado. En personas mayores: riesgo de caídas.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Para control de frecuencia en la fibrilación auricular: bisoprolol + digoxina (sin diltiazem) o diltiazem retirando el bisoprolol.

Mecanismo

La interacción es bidireccional. El diltiazem inhibe el CYP3A4, principal enzima del metabolismo de la carbamazepina, y la concentración de carbamazepina aumenta un 40–72%, en algunos pacientes hasta niveles tóxicos (fichas técnicas del diltiazem y de la carbamazepina). A su vez, la carbamazepina es un inductor potente del CYP3A4 y puede reducir la concentración de los fármacos que se metabolizan por esta enzima (ficha técnica de la carbamazepina). El diltiazem se metaboliza por el CYP3A4 y los inductores de esta enzima pueden reducir su concentración (ficha técnica del diltiazem).

Síntomas

Ataxia, diplopía, náuseas, somnolencia, temblor. En las formas graves: alteraciones de la conducción cardíaca y bloqueo AV.

Manejo

Las fichas de la FDA del diltiazem recomiendan evitar su uso con cualquier inductor del CYP3A4 y considerar otro tratamiento, y la carbamazepina es un inductor potente del CYP3A4 (ficha técnica de la carbamazepina). Si la asociación es necesaria, tras añadir diltiazem se mide la carbamazepina en sangre y, si hace falta, se ajusta su dosis (fichas técnicas del diltiazem y de la carbamazepina). El intervalo terapéutico habitual de la carbamazepina en adultos es de 4–12 µg/ml (ficha de la FDA de la carbamazepina). Se advierte al paciente de los signos de exceso de carbamazepina: mareo, somnolencia, inestabilidad al caminar y visión doble (ficha técnica de la carbamazepina). Con carbamazepina el efecto del diltiazem puede disminuir y también puede ser necesario ajustar su dosis (ficha de la FDA de la carbamazepina).

Mecanismo

Antagonista del calcio no dihidropiridínico (diltiazem) + betabloqueante (carvedilol): bloqueo aditivo del nodo AV y efecto inotrópico negativo. El bloqueo α1 del carvedilol amplifica la hipotensión.

Síntomas

Bradicardia (pulso por debajo de 50/min), mareo, síncope. En el ECG: bloqueo AV de primer o segundo grado. En personas mayores: riesgo de caídas.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Como alternativa en insuficiencia cardíaca y angina: carvedilol + amlodipino (dihidropiridínico, sin efecto AV) o diltiazem retirando el carvedilol.

Mecanismo

El diltiazem bloquea CYP3A4 y la glicoproteína P (vías de aclaramiento de la ciclosporina). La concentración plasmática aumenta entre un 50 y un 100%. A veces se utiliza intencionadamente en trasplantados para reducir la dosis de ciclosporina (efecto ahorrador), pero requiere monitorización.

Síntomas

Nefrotoxicidad aguda: aumento de creatinina, hipertensión, temblor, cefalea. En trasplantados: deterioro acelerado del injerto.

Manejo

Para el efecto ahorrador intencionado, reducir la ciclosporina entre un 25 y un 50% al iniciar el diltiazem; medir el valor valle (C0) a los 3 y 7 días. Si la combinación es incidental: monitorizar ciclosporina y creatinina.

Mecanismo

Bradicardia y bloqueo auriculoventricular (AV) aditivos. La clonidina reduce el tono simpático y enlentece la conducción; el diltiazem bloquea directamente el nodo AV.

Síntomas

Bradicardia (pulso por debajo de 50/min), mareo, síncope. En el ECG: bloqueo AV de primer o segundo grado. En personas mayores: riesgo de caídas y fracturas.

Manejo

Conviene evitar la asociación, sobre todo en personas mayores. Como antagonistas del calcio alternativos en hipertensión: amlodipino o nifedipino (sin efecto AV). Como alternativa a la clonidina: IECA o ARA-II con un diurético.

Mecanismo

La glicoproteína P limita la absorción intestinal de la digoxina y la elimina por el riñón y la bilis (ficha de la FDA de la digoxina). El diltiazem inhibe débilmente este transportador (ficha técnica del diltiazem). En los estudios, la concentración de digoxina subió alrededor de un 20%; dos estudios observaron un aumento del AUC de la digoxina del 46–50% y un tercero no halló interacción significativa (fichas técnicas del diltiazem en España y en Estados Unidos). El segundo mecanismo no depende de la concentración: ambos fármacos enlentecen la conducción por el nodo auriculoventricular (AV) y juntos pueden causar bradicardia y bloqueo AV, incluso completo (ficha de la FDA de la digoxina).

Síntomas

Signos de intoxicación digitálica: pérdida de apetito, náuseas, vómitos, debilidad, mareo y alteración de la visión de los colores con predominio del amarillo verdoso. En el corazón aparecen trastornos del ritmo y de la conducción: bloqueo auriculoventricular (AV) de cualquier grado, taquicardia auricular con bloqueo, extrasístoles ventriculares, a menudo en bigeminismo, y taquicardia ventricular (ficha de la FDA de la digoxina). El efecto conjunto de ambos fármacos sobre el nodo AV puede reducir el pulso aunque no suba la digoxina; el riesgo es mayor en personas mayores y con dosis altas (ficha técnica del diltiazem).

Manejo

Antes de iniciar el diltiazem se mide la digoxina sérica. Después se reduce la dosis de digoxina en torno a un 15–30% o se espacian las tomas, y se sigue vigilando la concentración (ficha de la FDA de la digoxina). La digoxina se controla al iniciar, modificar o suspender el diltiazem para evitar tanto la sobredigitalización como la infradigitalización (fichas técnicas del diltiazem en España y en Estados Unidos). La muestra se extrae justo antes de la siguiente dosis de digoxina o al menos 6 horas después de la última, y la dosis no se cambia por una medición aislada sin valorar la clínica (ficha de la FDA de la digoxina). Ambos fármacos reducen el pulso, por lo que se vigila con especial atención en personas mayores y con dosis altas (ficha técnica del diltiazem).

Mecanismo

Diltiazem enlentece conducción AV e inhibe CYP3A4 (metabolismo de metoprolol). Bradicardia aditiva y bloqueo AV.

Síntomas

Bradicardia, bloqueo AV.

Manejo

Evitar la combinación. Alternativa – amlodipino.

Mecanismo

Antagonista del calcio no dihidropiridínico (diltiazem) + betabloqueante no selectivo (propranolol): bradicardia aditiva marcada, bloqueo AV y efecto inotrópico negativo. Riesgo de bloqueo AV sintomático, sobre todo en mayores y con disfunción ventricular izquierda.

Síntomas

Bradicardia (pulso por debajo de 50/min), mareo, síncope. En el ECG: bloqueo AV de primer o segundo grado. En personas mayores: riesgo de caídas.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Para control de frecuencia en fibrilación auricular: propranolol + digoxina (sin diltiazem) o diltiazem retirando el propranolol. En insuficiencia cardíaca, preferible un betabloqueante selectivo (bisoprolol) o carvedilol.

Mecanismo

La rifampicina es un inductor potente de enzimas y transportadores, entre ellos el CYP3A4 y la glicoproteína P (ficha técnica de la rifampicina). El diltiazem se metaboliza por el CYP3A4 (ficha técnica del diltiazem). Con rifampicina, la concentración de diltiazem bajó hasta niveles indetectables (ficha de la FDA del diltiazem), por lo que puede perderse su efecto antianginoso y antihipertensivo.

Síntomas

Reaparición de la hipertensión y de los episodios anginosos en cardiopatía isquémica. Se pierde el control de la frecuencia en la fibrilación auricular.

Manejo

Se evita la asociación y se considera otro tratamiento (fichas de la FDA del diltiazem). Al elegir la alternativa se tiene en cuenta que el nifedipino, el nimodipino, el nisoldipino y el nitrendipino están contraindicados con rifampicina (ficha técnica de la rifampicina). Si se mantiene el diltiazem, se vigila estrechamente al paciente al iniciar la rifampicina y tras suspenderla, valorando el efecto del diltiazem (fichas técnicas del diltiazem). Puede ser necesario ajustar la dosis de diltiazem al iniciar o suspender la rifampicina (ficha técnica de la rifampicina).

Mecanismo

El diltiazem inhibe CYP3A4. La simvastatina sube 2,7 veces. FDA Zocor Section 7 limita simvastatina a 10 mg/día con diltiazem por riesgo de miopatía y rabdomiólisis.

Síntomas

Dolor en muslos y cintura escapular, CK por encima de 5 veces el limite, orina oscura.

Manejo

Limitar simvastatina a 10 mg/día. Alternativa: pravastatina 40 mg o rosuvastatina 10–20 mg con efecto LDL comparable.

Mecanismo

El diltiazem altera la función plaquetaria por bloqueo de los canales de calcio; la aspirina es antiagregante. Riesgo aditivo leve de sangrado, rara vez clínicamente relevante.

Síntomas

Habitualmente asintomático. En pacientes con factores de riesgo hemorrágico (úlcera péptica, edad avanzada): casos raros de sangrado gingival y epistaxis.

Manejo

Combinación estándar en cardiopatía isquémica. Las dosis cardioprotectoras (75–100 mg) se admiten sin medidas especiales. En pacientes con factores de riesgo: cobertura con pantoprazol.

Mecanismo

El diltiazem es inhibidor moderado de CYP3A4; el alprazolam es sustrato. El AUC del alprazolam sube un 30 a 50% y prolonga la sedación.

Síntomas

Sedación, fatiga, reacciones enlentecidas, alteración de la coordinación. En personas mayores: riesgo de caídas y fracturas. Al conducir o manejar maquinaria: riesgo de accidente. La sedación matutina es especialmente marcada (la semivida del alprazolam se prolonga).

Manejo

Al iniciar la asociación, reducir el alprazolam un 25 a 50%. En personas mayores, empezar con 0,125 mg por la noche. Alternativas antihipertensivas: amlodipino o un betabloqueante sin efecto sobre CYP3A4 (metoprolol, bisoprolol). Alternativas ansiolíticas: lorazepam u oxazepam (no dependen de CYP3A4) o buspirona.

Mecanismo

El diltiazem es inhibidor débil de CYP2D6 y CYP3A4; el amitriptilino se metaboliza por ambos. Los niveles del ATC pueden subir y amplificar los efectos anticolinérgico, sedante y QT. La bradicardia es aditiva.

Síntomas

Sequedad bucal, estreñimiento, retención urinaria, alteraciones de la acomodación, taquicardia. En personas mayores: riesgo de delirio y confusión. Mareo al ponerse de pie, síncope, fatiga. En personas mayores: riesgo de caídas y fracturas.

Manejo

Con la asociación, empezar amitriptilina con 10 mg por la noche. En personas mayores se evita: riesgo de hipotensión ortostática y arritmias. Alternativas en dolor neuropático: gabapentina o pregabalina. Alternativas antihipertensivas: amlodipino o un betabloqueante sin efecto sobre CYP.

Mecanismo

El diltiazem es un inhibidor moderado del CYP3A4 (ficha técnica del diltiazem), enzima que participa en el metabolismo del amlodipino. En pacientes mayores con hipertensión, 180 mg diarios de diltiazem aumentaron un 60% la exposición sistémica a 5 mg de amlodipino (ficha del amlodipino de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). Los dos fármacos bajan la presión arterial y su efecto se suma cuando se toman juntos.

Síntomas

Descenso de la presión arterial, mareo al ponerse de pie, fatiga, edemas en las piernas. En personas mayores: riesgo de caídas.

Manejo

La asociación se admite con vigilancia. Puede requerirse vigilancia clínica y una reducción de la dosis de amlodipino, y en personas mayores el efecto puede ser más marcado (ficha técnica del amlodipino). Se vigilan los signos de hipotensión y los edemas, y según ellos se decide si cambiar la dosis de amlodipino (ficha del amlodipino de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA).

Mecanismo

El diltiazem es un inhibidor moderado de la enzima CYP3A4 y un inhibidor débil del transportador glicoproteína P (fichas técnicas del diltiazem y del apixabán), y el apixabán se elimina por ambas vías. El diltiazem a 360 mg una vez al día aumentó 1,4 veces el área bajo la curva (AUC) del apixabán y 1,3 veces su concentración máxima (ficha técnica del apixabán de la Agencia Europea de Medicamentos, EMA). Con la concentración de apixabán aumenta el riesgo de sangrado.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, heces negras o alquitranadas, hematuria. Mayor riesgo en personas mayores, antecedente de úlcera péptica y enfermedad renal crónica.

Manejo

La asociación se admite con precaución. No se modifica la dosis de apixabán por el diltiazem: la ficha técnica del apixabán de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) no exige ajuste de dosis con inhibidores que no son potentes y cita expresamente el diltiazem (ficha técnica del apixabán, EMA). La ficha técnica del diltiazem pide precaución y vigilancia con los anticoagulantes orales de acción directa, sobre todo en pacientes con alto riesgo de hemorragia (ficha técnica del diltiazem). En la fibrilación auricular, el apixabán se reduce a 2,5 mg dos veces al día solo según sus propios criterios: dos de tres (edad de 80 años o más, peso de 60 kg o menos, creatinina sérica de 133 µmol/l o más) o aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min (ficha técnica del apixabán, EMA). La Asociación Europea del Ritmo Cardiaco (EHRA) aconseja precaución, sobre todo con polifarmacia. Si se suma al menos otro factor de riesgo (edad de 75 años o más, peso de 60 kg o menos, enfermedad renal crónica, antiagregantes, antiinflamatorios no esteroideos, corticoides sistémicos, sangrado previo, anemia o plaquetas bajas, fragilidad o caídas), la EHRA propone valorar un anticoagulante con menos interacciones o sustituir el otro fármaco (EHRA 2021).