Ciclosporina

Mecanismo

La ciclosporina bloquea CYP3A4 y la glicoproteína P, las dos rutas de aclaramiento de la colchicina. La literatura recoge casos fatales de miopatía, neuropatía y pancitopenia en pacientes trasplantados tratados a la vez con ambos fármacos.

Síntomas

Diarrea profusa, vómitos y dolor abdominal abren el cuadro de toxicidad. Más adelante se suman pancitopenia (descenso de leucocitos, hematíes y plaquetas), debilidad muscular, neuropatía periférica y afectación hepática y renal. La literatura recoge casos fatales.

Manejo

En España la ficha técnica de la colchicina la contraindica durante el uso de inhibidores del CYP3A4 o de la glicoproteína P y en los 14 días siguientes, y la ciclosporina bloquea ambas vías. Por eso al paciente que toma ciclosporina no se le pauta colchicina. La crisis aguda de gota tras el trasplante se trata con un glucocorticoide, intraarticular o en ciclo corto por vía oral. La FDA contraindica la pareja en la insuficiencia renal o hepática. Con función renal y hepática conservadas, la FDA admite la colchicina a dosis reducida, por ejemplo 0,3 mg una vez al día en lugar de 0,6 mg dos veces al día en la profilaxis de crisis.

Mecanismo

El dabigatrán etexilato es sustrato del transportador de eflujo glicoproteína P (gp-P), y la ciclosporina inhibe este transportador, por lo que aumentan las concentraciones plasmáticas de dabigatrán (fichas técnicas de dabigatrán y de ciclosporina). La combinación no se ha estudiado formalmente (información de prescripción de ciclosporina, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA); según los datos in vitro, el fabricante de dabigatrán prevé un efecto similar al del ketoconazol, que multiplicó el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) de dabigatrán por 2,38 tras una dosis única de 400 mg y por 2,53 tras dosis múltiples de 400 mg una vez al día (ficha técnica de dabigatrán, Agencia Europea de Medicamentos, EMA). El dabigatrán se elimina principalmente inalterado por la orina, y la ciclosporina aumenta con frecuencia la creatinina y la urea séricas (fichas técnicas de dabigatrán y de ciclosporina). Según la información de prescripción de dabigatrán de la FDA, la inhibición de la gp-P y la función renal alterada son los principales factores independientes que aumentan la exposición a dabigatrán, y es previsible que juntos la aumenten más que cada uno por separado.

Síntomas

El riesgo principal son las hemorragias: nasal, gastrointestinal, rectal y hemorroidal, genitourinaria con hematuria, cutánea, hematomas, hemartrosis, hemoptisis y, con menor frecuencia, hemorragia intracraneal (ficha técnica de dabigatrán). Las complicaciones hemorrágicas pueden manifestarse como debilidad, palidez, mareo, dolor de cabeza, disnea, o hinchazón o shock inexplicables (ficha técnica de dabigatrán). Un descenso inexplicable de la hemoglobina, el hematocrito o la presión arterial sugiere una hemorragia oculta (ficha técnica de dabigatrán).

Manejo

La combinación está contraindicada: la ficha técnica de dabigatrán incluye la ciclosporina entre sus contraindicaciones (Agencia Europea de Medicamentos, EMA), y la ficha técnica de ciclosporina incluye el dabigatrán etexilato entre las suyas (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS). La información de prescripción de ciclosporina de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) indica que debe evitarse la combinación, y la tabla de la Asociación Europea del Ritmo Cardiaco (EHRA 2021) marca la combinación en rojo: contraindicada o no aconsejable por el aumento de las concentraciones de dabigatrán. Si un paciente en tratamiento con ciclosporina necesita un anticoagulante oral, la misma tabla marca apixabán y rivaroxabán con ciclosporina en amarillo rayado (precaución, sin datos clínicos ni farmacocinéticos) y, para edoxabán, indica la reducción de dosis a 30 mg una vez al día según su ficha técnica (EHRA 2021). Si ya se han tomado juntos, se vigilan de cerca los signos de sangrado o anemia, y ante un descenso inexplicable de la hemoglobina, el hematocrito o la presión arterial se busca el punto de sangrado (ficha técnica de dabigatrán, EMA). El índice internacional normalizado (INR) no es fiable con dabigatrán y no se debe medir; el tiempo de trombina diluida, el tiempo de coagulación de ecarina y el tiempo de tromboplastina parcial activada pueden ayudar a detectar un exceso de dabigatrán (ficha técnica de dabigatrán, EMA). Durante el tratamiento con ciclosporina se controla con frecuencia la función renal (ficha técnica de ciclosporina, AEMPS), y si aparece insuficiencia renal aguda se suspende el dabigatrán (ficha técnica de dabigatrán, EMA). Ante una hemorragia grave se suspende el dabigatrán y se investiga la causa; en adultos puede considerarse el agente de reversión específico idarucizumab, y la hemodiálisis puede eliminar el dabigatrán (ficha técnica de dabigatrán, EMA).

Mecanismo

La dronedarona se elimina sobre todo por el CYP3A4. La FDA clasifica la ciclosporina como inhibidor potente del CYP3A y la cita en la sección 4 (Contraindicaciones) de la ficha de la dronedarona. Las fichas no dan una cifra para la ciclosporina; con ketoconazol los niveles de dronedarona aumentaron 17 veces. El efecto también va en sentido contrario: la dronedarona puede aumentar las concentraciones de ciclosporina, y la ficha técnica europea pide vigilar el inmunosupresor.

Síntomas

Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Clínicamente, mareo, síncope y palpitaciones. Las formas graves evolucionan a taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes) con riesgo de fibrilación ventricular y muerte súbita. La hipopotasemia y la hipomagnesemia aumentan el riesgo.

Manejo

La asociación está contraindicada. En la fibrilación auricular tras trasplante se opta por amiodarona o por control del ritmo mediante ablación con catéter. Como inmunosupresión alternativa cabe el tacrolimus, sin descuidar su propio riesgo de prolongación del QT.

Mecanismo

Ciclosporina inhibe OATP1B1 – pitavastatina sube 5-7 veces. FDA Livalo contraindicación.

Síntomas

Mialgia, debilidad, orina oscura, CK en aumento en 5-10 días.

Manejo

Combinación contraindicada.

Mecanismo

Ciclosporina inhibe OATP1B1 – la captación hepática de rosuvastatina baja y la concentración plasmática sube 7 veces. FDA Crestor Section 7 contraindicación.

Síntomas

Mialgia, debilidad, orina oscura, CK en aumento en 5-10 días.

Manejo

Combinación contraindicada. Alternativa – pravastatina 20 mg (riesgo mínimo).

Mecanismo

La ciclosporina bloquea dos rutas de eliminación de la simvastatina: el transportador OATP1B1, que la introduce en los hepatocitos, y la enzima CYP3A4. La concentración del fármaco activo se multiplica por 5 u 8. La ficha técnica FDA de Zocor menciona expresamente la ciclosporina como contraindicación absoluta.

Síntomas

Dolor y debilidad en grandes grupos musculares (muslos, hombros, pantorrillas), orina oscura y elevación de la creatina cinasa en la analítica. Las formas graves evolucionan a rabdomiólisis con lesión renal aguda. Los síntomas suelen aparecer en las primeras 1 o 2 semanas de la asociación.

Manejo

La asociación está contraindicada. En el paciente trasplantado que necesita una estatina conviene utilizar pravastatina, hasta 20 mg al día, o fluvastatina, ambas con interacción mínima con la ciclosporina. La creatina cinasa se vigila cada 4 a 6 semanas.

Mecanismo

La ciclosporina bloquea el transportador OATP1B1 y CYP3A4, dos vías de aclaramiento de la atorvastatina. La concentración plasmática se multiplica entre 8 y 15 veces, con riesgo elevado de miopatía y rabdomiólisis, sobre todo en trasplantados.

Síntomas

Dolor y debilidad en grandes grupos musculares (muslos, hombros, pantorrillas), orina oscura y elevación de la creatina cinasa en la analítica. Las formas graves evolucionan a rabdomiólisis con lesión renal aguda. Los síntomas suelen aparecer en las primeras 1 a 4 semanas.

Manejo

En trasplantados que requieran estatina, usar pravastatina hasta 20 mg al día o fluvastatina (interacción mínima con ciclosporina). Si no hay alternativa, la atorvastatina se limita a 10 mg al día con control de creatina cinasa cada 4 semanas.

Mecanismo

La carbamazepina induce CYP3A4 (principal vía metabólica de la ciclosporina). La concentración plasmática cae bruscamente y la inmunosupresión se debilita, con riesgo de rechazo del trasplante.

Síntomas

Los síntomas de rechazo dependen del órgano: fiebre, dolor en el injerto, aumento de la creatinina (riñón); ictericia y elevación de las enzimas hepáticas (hígado); disnea (corazón, pulmón). Aparecen entre 1 y 3 semanas tras iniciar la carbamazepina.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Como anticonvulsivantes alternativos en trasplantados: levetiracetam, lamotrigina o gabapentina (efecto mínimo sobre CYP3A4). Si la carbamazepina es inevitable, medir la ciclosporina 2 o 3 veces por semana y aumentar la dosis.

Mecanismo

La ciclosporina se elimina por la CYP3A4 y la claritromicina inhibe esta enzima. La claritromicina duplica aproximadamente la exposición a ciclosporina (ficha técnica de la ciclosporina). El exceso de ciclosporina daña el riñón y eleva la tensión arterial (ficha técnica de la ciclosporina).

Síntomas

Aumento de la creatinina y la urea, hipertensión arterial, temblor, cefalea e hiperpotasemia.

Manejo

Durante el ciclo de claritromicina, la dosis de ciclosporina se ajusta según su concentración en sangre. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) incluye la claritromicina entre los fármacos que aumentan la concentración de ciclosporina y considera imprescindible ajustar la dosis hasta la concentración deseada cuando un fármaco la modifica de forma significativa (ficha de la ciclosporina de la FDA). En pacientes trasplantados se determinan con frecuencia los niveles de ciclosporina, sobre todo al iniciar y al suspender la claritromicina, y se ajusta la dosis si es necesario (ficha técnica de la ciclosporina). En pacientes no trasplantados se valora con más frecuencia la función renal y se vigilan las reacciones adversas de la ciclosporina (ficha técnica de la ciclosporina).

Mecanismo

La ciclosporina inhibe la glicoproteína P y reduce el aclaramiento de la digoxina (ficha técnica de la ciclosporina). La digoxina se elimina por el riñón, así que la nefrotoxicidad de la ciclosporina también puede retenerla en sangre (fichas de ambos). La ficha de la ciclosporina de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) describe intoxicación digitálica grave a los pocos días de iniciar la ciclosporina. La magnitud del aumento no se puede prever: la ficha de la digoxina de la FDA la califica de incierta.

Síntomas

Náuseas, vómitos, pérdida de apetito, debilidad, confusión. Alteraciones visuales: visión borrosa, visión amarillo-verdosa, halos alrededor de las luces. Arritmias: extrasístoles ventriculares, a menudo en bigeminismo, bloqueo auriculoventricular, taquicardia auricular con bloqueo. La edad avanzada, el bajo peso, la función renal reducida y las alteraciones electrolíticas aumentan el riesgo de intoxicación (ficha de la digoxina).

Manejo

La asociación solo se admite con vigilancia estrecha. La ficha técnica de la ciclosporina exige observación clínica estrecha para detectar pronto los signos de intoxicación digitálica, seguida de una reducción de la dosis de digoxina o de su retirada. La ficha de la ciclosporina de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) indica que se deben vigilar las concentraciones séricas de digoxina. La digoxinemia se mide antes de iniciar la ciclosporina, se sigue controlando y, si hace falta, se reduce la dosis de digoxina (ficha de la digoxina de la FDA). La muestra se extrae justo antes de la siguiente dosis de digoxina o al menos 6 horas después de la última (ficha de la digoxina de la FDA). La ciclosporina obliga a vigilar con frecuencia la función renal y aumenta el riesgo de hiperpotasemia, por lo que se controlan la creatinina y el potasio de forma periódica (ficha técnica de la ciclosporina). La ficha de la digoxina ya pide controlar periódicamente los electrolitos y la creatinina.

Mecanismo

El diltiazem bloquea CYP3A4 y la glicoproteína P (vías de aclaramiento de la ciclosporina). La concentración plasmática aumenta entre un 50 y un 100%. A veces se utiliza intencionadamente en trasplantados para reducir la dosis de ciclosporina (efecto ahorrador), pero requiere monitorización.

Síntomas

Nefrotoxicidad aguda: aumento de creatinina, hipertensión, temblor, cefalea. En trasplantados: deterioro acelerado del injerto.

Manejo

Para el efecto ahorrador intencionado, reducir la ciclosporina entre un 25 y un 50% al iniciar el diltiazem; medir el valor valle (C0) a los 3 y 7 días. Si la combinación es incidental: monitorizar ciclosporina y creatinina.

Mecanismo

Ciclosporina inhibe OATP1B1. Fluvastatina sube 2 veces. FDA recomienda limitar dosis.

Síntomas

Mialgia, debilidad, orina oscura, CK en aumento en 5–10 días.

Manejo

En pacientes que toman ciclosporina, no supere 20 mg de fluvastatina en cápsulas dos veces al día (ficha de la FDA). La FDA desaconseja asociar los comprimidos de liberación prolongada de 80 mg con ciclosporina. La ficha española de la fluvastatina indica la dosis de inicio y de mantenimiento más baja posible con ciclosporina, y la ficha de la ciclosporina obliga a reducir la dosis de las estatinas. Si aparecen dolor muscular, debilidad u orina oscura, determine la creatina cinasa (CK). Suspenda la fluvastatina si la CK supera 5 veces el límite superior de la normalidad (ficha de la fluvastatina).

Mecanismo

El hipérico es un inductor potente de la enzima CYP3A4 (y de CYP2C9 y la glucoproteína P). Tras 1–2 semanas acelera la degradación de Ciclosporin y reduce su concentración en sangre, debilitando su efecto.

Síntomas

Caída de las concentraciones de ciclosporina, riesgo de rechazo agudo del trasplante (confirmado en casos clínicos).

Manejo

Contraindicado en pacientes trasplantados. Controlar las concentraciones de ciclosporina; si se usó la planta, suspenderla y vigilar el nivel del fármaco.

Mecanismo

Inhibidor potente de CYP3A4. Ciclosporina sube 5 veces o mas.

Síntomas

Nefrotoxicidad.

Manejo

Reducir ciclosporina al 75%.

Mecanismo

El ketoconazol es un inhibidor potente de CYP3A4 y de la glicoproteína P, dos vías principales de aclaramiento de la ciclosporina. La concentración plasmática aumenta entre 2 y 3 veces; riesgo de nefrotoxicidad y neurotoxicidad.

Síntomas

Nefrotoxicidad aguda: aumento de creatinina, hipertensión, temblor, cefalea. En trasplantados: deterioro acelerado del injerto.

Manejo

Si es inevitable, reducir la ciclosporina entre un 50 y un 66% y medir el valor valle (C0) a diario. Antifúngicos alternativos: terbinafina en dermatofitosis o equinocandinas en micosis sistémicas.

Mecanismo

Inhibidor potente de CYP3A4. Ciclosporina sube 1,4 veces.

Síntomas

Nefrotoxicidad.

Manejo

Reducir ciclosporina al 25%.

Mecanismo

La rifampicina es un inductor potente del CYP3A4 y de la glicoproteína P, las vías que eliminan la ciclosporina. En voluntarios sanos la biodisponibilidad oral de la ciclosporina bajó del 33% al 9% con rifampicina, y en trasplantados renales el AUC de ciclosporina se redujo aproximadamente un 60%. Los niveles caen por debajo del intervalo terapéutico y aumenta el riesgo de rechazo del injerto.

Síntomas

Signos de rechazo en 1–2 semanas.

Manejo

Aumentar ciclosporina 3–5 veces con control de niveles. Alternativa – rifabutina (mas débil).

Mecanismo

El ritonavir inhibe con fuerza el CYP3A4, por eso se usa como potenciador farmacocinético en las pautas frente al VIH. La ciclosporina se elimina por el CYP3A4 y la glicoproteína P, de modo que con ritonavir su concentración en sangre sube. Las dos fichas lo prevén: la del ritonavir cita expresamente la ciclosporina y la de la ciclosporina incluye los inhibidores de la proteasa entre los fármacos que elevan sus niveles. La magnitud no se conoce de antemano: la información de prescripción de la FDA de la ciclosporina señala que no hay estudios formales de esta pareja. El exceso de ciclosporina daña el riñón y eleva la presión arterial.

Síntomas

Subida brusca de creatinina, hipertensión.

Manejo

La asociación solo es posible con control de la concentración de ciclosporina: la información de prescripción de la FDA del ritonavir recomienda monitorizar el inmunosupresor y la ficha técnica del ritonavir pide vigilar de cerca el efecto y las reacciones adversas. La concentración valle de ciclosporina se mide antes de empezar el ritonavir, con frecuencia los primeros días y tras cualquier cambio de la pauta antirretroviral, y la dosis se ajusta según el resultado. En paralelo se vigilan creatinina, potasio y presión arterial. Al retirar el ritonavir la ciclosporina baja y la dosis vuelve a revisarse según niveles. La pauta la acuerdan el equipo de trasplante y el especialista en VIH.

Mecanismo

Voriconazol inhibe CYP3A4. Ciclosporina sube 1,7 veces.

Síntomas

Nefrotoxicidad.

Manejo

Reducir ciclosporina a la mitad.

Mecanismo

El paracetamol no interactúa de forma relevante con la ciclosporina en ciclos cortos. En uso prolongado a dosis altas (más de 3 g/día por más de 7 días), una supresión hepatocitaria leve puede amplificar levemente la hepatotoxicidad de la ciclosporina.

Síntomas

Fatiga, náuseas, ictericia, elevación de enzimas hepáticas. Los síntomas en tratamiento prolongado son raros.

Manejo

El paracetamol sigue siendo el analgésico y antipirético de elección en pacientes trasplantados. En uso prolongado, limitar a 2 g/día. ALT, AST y GGT mensuales. Si las enzimas se multiplican por 2 o 3 sobre el límite superior, suspender el paracetamol temporalmente.