Voriconazol

Mecanismo

El voriconazol inhibe con fuerza la enzima hepática CYP3A4 (citocromo P450 3A4), que metaboliza la dihidroergotamina. La combinación no se ha estudiado, pero es probable que el voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de dihidroergotamina y produzca ergotismo, una intoxicación por alcaloides del cornezuelo. Cuanto más alta es la concentración de dihidroergotamina, mayor es el riesgo de vasoespasmo con isquemia cerebral y de las extremidades. Se ha descrito isquemia grave o potencialmente mortal al combinar dihidroergotamina con inhibidores potentes del CYP3A4, entre ellos antifúngicos.

Síntomas

Con un exceso de dihidroergotamina, los brazos y las piernas se entumecen, duelen y presentan hormigueo, los dedos se vuelven fríos, pálidos o cianóticos, y los pulsos periféricos se debilitan o desaparecen. La isquemia de las piernas causa calambres y dolor en las piernas o las caderas, pesadez o tensión en los músculos de las piernas, dolor urente en los pies en reposo y frialdad o cambio de color en una o ambas piernas. La isquemia cerebral causa dificultad para hablar y debilidad repentina. En la intoxicación grave pueden aparecer náuseas, vómitos, dolor abdominal, depresión respiratoria, subida de la presión arterial (por lo general seguida de una bajada), confusión, delirio, convulsiones y coma. En personas con mala circulación, el vasoespasmo persistente puede acabar en gangrena o muerte.

Manejo

La combinación está contraindicada (ficha técnica de voriconazol, Agencia Europea de Medicamentos, EMA, secciones 4.3 y 4.5; ficha técnica de voriconazol, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS, sección 4.3; información de prescripción de voriconazol, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA, secciones 4 y 7). La dihidroergotamina está contraindicada con los inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 del citocromo P450 (información de prescripción de dihidroergotamina, FDA), y el voriconazol es un inhibidor potente de esta enzima (ficha técnica de voriconazol, EMA; información de prescripción de voriconazol, FDA). Si se han tomado juntos y aparecen signos de vasoespasmo, como dedos entumecidos, fríos, pálidos o cianóticos, calambres y dolor en las piernas, dificultad para hablar o debilidad repentina, se suspende de inmediato la dihidroergotamina y se busca atención médica urgente (información de prescripción de dihidroergotamina, FDA). En caso de sobredosis se suspende la dihidroergotamina, se aplican medidas generales de soporte con control de las constantes vitales y se observa al paciente al menos 24 horas o mientras persistan los síntomas (información de prescripción de dihidroergotamina, FDA).

Mecanismo

El hígado metaboliza la dronedarona sobre todo a través de la enzima CYP3A4 (citocromo P450 3A4), y el voriconazol es un inhibidor potente de esta enzima (fichas técnicas de ambos fármacos). Las fichas técnicas no recogen estudios de esta combinación. Con ketoconazol 200 mg al día, otro inhibidor potente de la enzima, la ficha técnica de dronedarona describe un aumento de 17 veces en los niveles de dronedarona y por ello contraindica el voriconazol y los demás inhibidores potentes. El intervalo QT se alarga al subir la concentración de dronedarona, y el voriconazol también prolonga el intervalo QT por sí mismo. La dronedarona es a su vez un inhibidor moderado del CYP3A4, enzima que interviene en parte en el metabolismo del voriconazol, pero ningún documento ha medido cuánto suben las concentraciones de voriconazol.

Síntomas

El riesgo principal de la combinación son las arritmias por prolongación del intervalo QT, hasta torsade de pointes: palpitaciones, latidos irregulares, mareo, síncope. Al subir la concentración de dronedarona se alargan los intervalos QT y PR del electrocardiograma (ECG), y la bradicardia es frecuente con dronedarona incluso sin otros fármacos. Con voriconazol se han descrito casos raros de torsade de pointes en personas con factores de riesgo, como miocardiopatía, hipopotasemia, quimioterapia cardiotóxica previa u otros medicamentos concomitantes.

Manejo

La combinación está contraindicada (ficha técnica de dronedarona, Agencia Europea de Medicamentos, EMA; información de prescripción, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA): ambos documentos citan el voriconazol entre los inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (citocromo P450 3A4). El inhibidor potente del CYP3A4 se suspende antes de empezar la dronedarona (información de prescripción de dronedarona, FDA). Si se ha iniciado voriconazol durante el tratamiento con dronedarona, se interrumpe la dronedarona: la ficha técnica obliga a hacerlo cuando aparece cualquiera de las circunstancias contraindicadas (ficha técnica de dronedarona, EMA). Tras suspender la dosis de 400 mg dos veces al día, la dronedarona y su metabolito se eliminan por completo del plasma en 2 semanas (ficha técnica de dronedarona, EMA); los documentos no fijan un plazo concreto antes de empezar el voriconazol. El potasio y el magnesio se normalizan antes de iniciar la dronedarona y se mantienen en el rango normal durante el tratamiento (ficha técnica e información de prescripción de dronedarona, EMA y FDA). La hipopotasemia, la hipomagnesemia y la hipocalcemia se corrigen antes y durante el tratamiento con voriconazol (ficha técnica e información de prescripción de voriconazol, EMA y FDA). Durante el tratamiento con dronedarona se controla el electrocardiograma (ECG), y si el intervalo QTc (QT corregido por la frecuencia cardiaca) llega a 500 milisegundos o más, se suspende la dronedarona (ficha técnica de dronedarona, EMA). En caso de sobredosis de dronedarona se vigilan el ritmo cardiaco y la presión arterial y el tratamiento es de soporte; no existe antídoto específico (ficha técnica e información de prescripción de dronedarona, EMA y FDA).

Mecanismo

El voriconazol es inhibidor potente de CYP3A4. La ergotamina sube 10 veces o mas. EMA Vfend Section 4.3.

Síntomas

Ergotismo mortal.

Manejo

Combinación contraindicada.

Mecanismo

Inhibidor potente de CYP3A4. Lovastatina sube 10 veces o mas.

Síntomas

Mialgia, debilidad, orina oscura, CK en aumento en 5-10 días.

Manejo

Combinación contraindicada.

Mecanismo

El voriconazol es un inhibidor potente de CYP3A4 y a su vez prolonga el QT. Doble riesgo de torsades. FDA Orap Section 4.

Síntomas

QTc por encima de 500 ms al 2-3 día, síncope, torsades de pointes.

Manejo

Combinación contraindicada. En micosis invasiva en paciente con pimozida, suspender pimozida durante el curso de voriconazol y reanudar 7 días después.

Mecanismo

La interacción va en los dos sentidos. El voriconazol inhibe el CYP3A4 (citocromo P450 3A4), la enzima hepática que degrada la rifabutina: con voriconazol 400 mg cada 12 horas, el área bajo la curva (AUC) de rifabutina subió un 331% y su concentración máxima un 195%. La rifabutina, a su vez, acelera el metabolismo del voriconazol: con la dosis habitual de 200 mg cada 12 horas, el AUC de voriconazol bajó un 78% y la concentración máxima un 69%. Con 350 mg cada 12 horas, la concentración máxima de voriconazol fue similar a la habitual (un 4% menor), pero el AUC quedó un 32% por debajo del obtenido con 200 mg sin rifabutina. Con 400 mg cada 12 horas, la concentración máxima y el AUC de voriconazol casi se duplicaron.

Síntomas

El exceso de rifabutina puede manifestarse como uveítis: dolor y enrojecimiento ocular, fotofobia y visión borrosa. Bajan los neutrófilos y, con menos frecuencia, las plaquetas, con fiebre, infecciones o hematomas. Con niveles insuficientes de voriconazol, la infección fúngica no cede: persiste la fiebre y no remiten las lesiones pulmonares o de otros órganos.

Manejo

La combinación está contraindicada en la información de prescripción estadounidense de voriconazol y de rifabutina (Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). En Europa no está contraindicada, pero se evita salvo que el beneficio supere el riesgo (ficha técnica de voriconazol, Agencia Europea de Medicamentos, EMA; ficha técnica de rifabutina, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS). Si no se puede prescindir de la rifabutina, se aumenta la dosis de mantenimiento de voriconazol: por vía oral de 200 a 350 mg cada 12 horas (de 100 a 200 mg cada 12 horas en pacientes de menos de 40 kg) o por vía intravenosa a 5 mg/kg cada 12 horas (ficha técnica de voriconazol, EMA). Durante toda la coadministración se vigilan de cerca el hemograma completo y las reacciones adversas de la rifabutina, sobre todo la uveítis (ficha técnica de voriconazol, EMA). Ante la sospecha de uveítis se deriva al paciente al oftalmólogo y, si hace falta, se suspende la rifabutina (ficha técnica de rifabutina, AEMPS).

Mecanismo

El voriconazol es un inhibidor potente de CYP3A4, la enzima principal del sirolimus. Los niveles de sirolimus suben 11 veces y producen toxicidad grave: nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, citopenias, microangiopatía trombótica. FDA Vfend Section 4.3 – contraindicación estricta.

Síntomas

En 3–7 días – creatinina y transaminasas en aumento, trombocitopenia, edemas, hematuria.

Manejo

Combinación contraindicada. En aspergilosis grave en trasplantados se cambia sirolimus por tacrolimus con reducción del 50% y control de niveles. Antifúngico alternativo: isavuconazol, con menor inhibición de CYP3A4.

Mecanismo

Inhibidor potente de CYP3A4. FDA Section 4.3.

Síntomas

Sangrado.

Manejo

Combinación contraindicada.

Mecanismo

Inhibidor potente de CYP3A4. Neurotoxicidad mortal.

Síntomas

Neuropatía grave.

Manejo

Combinación contraindicada.

Mecanismo

Voriconazol inhibe CYP3A4. Atorvastatina sube 3-4 veces.

Síntomas

Mialgia, debilidad, orina oscura, CK en aumento en 5-10 días.

Manejo

Limitar atorvastatina a 20 mg/día.

Mecanismo

Voriconazol inhibe CYP3A4. Ciclosporina sube 1,7 veces.

Síntomas

Nefrotoxicidad.

Manejo

Reducir ciclosporina a la mitad.

Mecanismo

El voriconazol inhibe con fuerza el CYP3A4, la vía por la que se elimina el everolimus. La pareja no se ha estudiado directamente, pero con ketoconazol, un inhibidor de la misma potencia, el AUC de everolimus aumenta 15 veces.

Síntomas

Inmunosupresión, nefrotoxicidad.

Manejo

Las fichas técnicas de ambos fármacos desaconsejan la combinación (AEMPS, FDA): no hay datos para ajustar la dosis de everolimus. Para el tratamiento antifúngico se elige un fármaco que no inhiba tanto el CYP3A4. Si no se puede prescindir del voriconazol, se miden las concentraciones valle de everolimus y la dosis se ajusta según ellas.

Mecanismo

El ritonavir es un inhibidor potente del CYP3A4, pero a la vez induce el CYP2C19 y el CYP2C9, las enzimas que metabolizan principalmente el voriconazol. La inducción predomina y la exposición al voriconazol cae. Con ritonavir 400 mg dos veces al día, el área bajo la curva (AUC) del voriconazol se reduce un 82% y la concentración máxima (Cmax) un 66%; con 100 mg dos veces al día, un 39% y un 24% (ficha técnica de voriconazol, EMA). El voriconazol inhibe el CYP3A4, pero apenas modifica el ritonavir: con la dosis alta su exposición no cambia y con la dosis baja se reduce un 13% (AUC).

Síntomas

El riesgo principal es la pérdida del efecto antifúngico: la aspergilosis invasiva, la candidiasis u otra infección fúngica tratada con voriconazol no responde o progresa. Las fichas técnicas de voriconazol y ritonavir (EMA y FDA) advierten de una posible pérdida del efecto. Por el lado del ritonavir hay poco que vigilar: su concentración cambia poco y las fichas no describen toxicidad añadida del ritonavir.

Manejo

El ritonavir a 400 mg dos veces al día o más, es decir, como antirretroviral por sí mismo, no se combina con voriconazol: las fichas de ambos medicamentos lo recogen como contraindicación (ficha técnica de voriconazol, EMA, sección 4.3; ficha técnica de ritonavir, EMA, sección 4.3; fichas de voriconazol y ritonavir de la FDA, secciones 4 y 7). El ritonavir a 100 mg dos veces al día, como potenciador de otro inhibidor de la proteasa, también se evita con voriconazol, salvo que la valoración del beneficio y el riesgo para el paciente justifique el voriconazol (ficha técnica de voriconazol, EMA, secciones 4.4 y 4.5; ficha técnica de ritonavir, EMA, sección 4.5). Las fichas no dan un ajuste de dosis de voriconazol para este caso, por lo que, si se mantienen ambos fármacos, se prevé una caída de la exposición al voriconazol de alrededor del 39% (ficha técnica de voriconazol, EMA) y se vigila la respuesta de la infección fúngica. Cuando el ritonavir se usa como potenciador, se consultan las contraindicaciones del inhibidor de la proteasa potenciado en su propia ficha técnica (ficha técnica de ritonavir, EMA, sección 4.3).

Mecanismo

El voriconazol inhibe CYP3A4. La concentración de tacrolimus sube 3 veces con riesgo de nefrotoxicidad y neurotoxicidad (temblor, cefalea, parestesias). La FDA exige reducir tacrolimus a un tercio de la dosis basal y controlar niveles con frecuencia.

Síntomas

Creatinina en aumento, temblor, cefalea, parestesias, hipertensión en los primeros 7 días. Tacrolimus en sangre por encima del rango objetivo.

Manejo

Reducir tacrolimus a un tercio de la dosis basal. Controlar nivel a los 2 días, luego semanalmente. Subir la dosis tras retirar el voriconazol.