Fluconazol

Mecanismo

El fluconazol prolonga el QT por bloqueo directo de la corriente Ikr, según su ficha técnica, que además contraindica los medicamentos que prolongan el QT y se metabolizan por CYP3A4. La ficha técnica del citalopram incluye entre sus contraindicaciones estar en tratamiento con cualquier medicamento capaz de prolongar el intervalo QT, sin excepciones. La cinética añade una segunda capa: el fluconazol inhibe CYP2C19, vía principal del citalopram. Para metabolizadores lentos de CYP2C19 la ficha del citalopram limita la dosis a 20 mg al día, y un inhibidor del enzima convierte en lento a cualquier paciente.

Síntomas

Prolongación del QTc en el ECG, palpitaciones, mareo, síncope. El extremo es una taquicardia ventricular polimorfa tipo torsade que puede degenerar en fibrilación ventricular. El riesgo sube con hipopotasemia, hipomagnesemia, bradicardia, insuficiencia cardiaca descompensada y en mujeres.

Manejo

La pareja figura en las contraindicaciones de la ficha técnica del citalopram, así que se trata de elegir un fármaco, no de bajar la dosis. En micosis superficiales las formas tópicas apenas dan absorción sistémica y el problema desaparece. En micosis sistémica se opta por una equinocandina: caspofungina, micafungina o anidulafungina. Cambiar el fluconazol por otro azol no resuelve el problema, porque las fichas técnicas de voriconazol y posaconazol también describen prolongación del QTc. Si la pareja continúa de todos modos, se vigilan potasio, magnesio y QTc.

Mecanismo

El fluconazol es un inhibidor moderado de la enzima CYP3A4 (ficha técnica del fluconazol), y la colchicina se elimina a través de CYP3A4 y del transportador glicoproteína P y tiene un margen terapéutico estrecho (ficha técnica de la colchicina). En un estudio, el fluconazol 200 mg/día aumentó un 40% el área bajo la curva (AUC) de la colchicina (ficha de la colchicina de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). Con el uso prolongado de colchicina crece el riesgo de toxicidad neuromuscular, hasta la rabdomiólisis (ficha técnica de la colchicina).

Síntomas

Diarrea profusa, vómitos y dolor abdominal. Con asociación prolongada: debilidad muscular, neuropatía periférica y descenso de leucocitos y plaquetas.

Manejo

La asociación está contraindicada: la ficha técnica española de la colchicina la prohíbe durante el uso de inhibidores de la enzima CYP3A4 o del transportador glicoproteína P y en los 14 días posteriores (ficha técnica de la colchicina), y el fluconazol es un inhibidor moderado de CYP3A4 (ficha técnica del fluconazol). Las fichas estadounidenses son menos estrictas: si no hay alternativa, con un inhibidor moderado de CYP3A4 se reduce la dosis de colchicina – para la profilaxis de los ataques de gota, 0,3 mg dos veces al día o 0,6 mg una vez al día en lugar de 0,6 mg dos veces al día; para tratar un ataque, 1,2 mg en dosis única, sin repetir antes de 3 días (ficha de la colchicina de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). En insuficiencia renal o hepática se evita la asociación (ficha de la colchicina, FDA). La ficha técnica del fluconazol exige vigilar a los pacientes que reciben a la vez medicamentos de margen terapéutico estrecho metabolizados por CYP3A4 (ficha técnica del fluconazol). Ante el primer síntoma de náuseas, vómitos, dolor abdominal o diarrea se suspende la colchicina y el paciente necesita atención urgente (ficha técnica de la colchicina).

Mecanismo

El fluconazol prolonga por sí mismo el intervalo QT, porque inhibe de forma directa la corriente rectificadora de potasio (IKr) de las células cardiacas. La eritromicina también prolonga el QT y se metaboliza a través de la enzima CYP3A4 (citocromo P450 3A4). El fluconazol es un inhibidor moderado de esta enzima, y según su ficha técnica la prolongación del QT que causan los fármacos metabolizados por el CYP3A4 puede aumentar con esta inhibición. Por la larga semivida del fluconazol, su efecto sobre la enzima persiste 4–5 días después de la última dosis. Las fichas técnicas no dan cifras del aumento de las concentraciones de eritromicina.

Síntomas

En el electrocardiograma (ECG) se alarga el intervalo QT y aparecen extrasístoles ventriculares; la persona puede notar palpitaciones o latidos irregulares. Las arritmias peligrosas son la torsade de pointes, la fibrilación ventricular y la parada cardiaca, que recogen los documentos de eritromicina; los de fluconazol señalan la muerte súbita cardiaca como riesgo de esta combinación. El riesgo es mayor con potasio o magnesio bajos, insuficiencia cardiaca avanzada, bradicardia y en personas mayores.

Manejo

La combinación está contraindicada (ficha técnica de fluconazol, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS; información de prescripción de fluconazol, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). El efecto inhibidor del fluconazol sobre la enzima CYP3A4 (citocromo P450 3A4) persiste 4–5 días después de la última dosis (ficha técnica de fluconazol, AEMPS; información de prescripción, FDA). Este plazo se tiene en cuenta si se necesita eritromicina justo después de un tratamiento con fluconazol. No se administra eritromicina a pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT o de arritmias ventriculares, incluida la torsade de pointes, ni con potasio o magnesio bajos (ficha técnica de eritromicina, AEMPS). El fluconazol se usa con precaución en situaciones que predisponen a arritmias; el riesgo es mayor con hipopotasemia e insuficiencia cardiaca avanzada (ficha técnica de fluconazol, AEMPS). Si hay factores de riesgo de alteraciones electrolíticas, como diuréticos, laxantes, vómitos, diarrea o enfermedad renal, se controlan los electrolitos (ficha técnica de eritromicina, AEMPS).

Mecanismo

El fluconazol prolonga el QT por bloqueo directo de la corriente Ikr, según su ficha técnica, que además contraindica los medicamentos que prolongan el QT y se metabolizan por CYP3A4. La ficha técnica del escitalopram contraindica cualquier medicamento que prolongue el intervalo QT: la prohibición se redacta en general y las clases entre paréntesis son ejemplos. La cinética añade una segunda capa: el fluconazol inhibe CYP2C19, vía principal del escitalopram, y las concentraciones del antidepresivo suben junto con su efecto dosis-dependiente sobre el QT.

Síntomas

Prolongación del QTc en el ECG, palpitaciones, mareo, síncope. El extremo es una taquicardia ventricular polimorfa tipo torsade que puede degenerar en fibrilación ventricular. El riesgo sube con hipopotasemia, hipomagnesemia, bradicardia, insuficiencia cardiaca descompensada y en mujeres.

Manejo

La pareja figura en las contraindicaciones de la ficha técnica del escitalopram, así que se trata de elegir un fármaco, no de bajar la dosis. En micosis superficiales las formas tópicas apenas dan absorción sistémica y el problema desaparece. En micosis sistémica se opta por una equinocandina. Cambiar a otro azol no levanta la contraindicación: la ficha técnica del fluconazol asocia la prolongación del QT también a otros azoles. Si la pareja continúa, se vigilan potasio, magnesio y QTc.

Mecanismo

La pimozida se elimina en el hígado sobre todo por la CYP3A4, y el fluconazol inhibe esta enzima. Sube la concentración de pimozida, que por sí misma prolonga el intervalo QT, y aumenta el riesgo de una arritmia ventricular grave, la torsade de pointes (fichas técnicas de ambos). El efecto inhibidor del fluconazol persiste de 4 a 5 días tras suspenderlo (ficha técnica del fluconazol).

Síntomas

Prolongación del intervalo QT en el ECG y arritmias ventriculares, incluida la torsade de pointes: palpitaciones, latidos irregulares, mareo, desmayo. Con pimozida se han notificado taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y muerte súbita (ficha técnica de la pimozida).

Manejo

La asociación está contraindicada en las fichas técnicas españolas del fluconazol y de la pimozida y en la ficha de la FDA del fluconazol. Bajar la dosis de pimozida no elimina el riesgo, y ningún documento lo admite. Para una infección fúngica en un paciente con pimozida se elige un fármaco que no inhiba la CYP3A4 ni la CYP2D6: la ficha de la pimozida contraindica los inhibidores de ambas enzimas. Si ya se ha administrado fluconazol, la pimozida se inicia no antes de 4 a 5 días después de suspenderlo, cuando su efecto sobre la enzima ha desaparecido (ficha técnica del fluconazol). Se realiza un ECG antes de iniciar la pimozida y de forma periódica durante el tratamiento. Si aparece prolongación del QT o una arritmia, se revisa la necesidad de pimozida; con potasio o magnesio bajos la pimozida está contraindicada (ficha técnica de la pimozida).

Mecanismo

El fluconazol a 200 mg/día o más bloquea CYP3A4 (principal vía metabólica del alprazolam). La concentración plasmática aumenta entre 2 y 3 veces, con efecto más intenso y prolongado.

Síntomas

Sedación profunda, somnolencia y ataxia. Especialmente peligroso en personas mayores: riesgo de caídas y fracturas. Los síntomas aparecen en 1 o 2 días.

Manejo

Durante el ciclo de fluconazol, reducir la dosis de alprazolam a la mitad. Antifúngicos alternativos: terbinafina o equinocandinas. Como benzodiazepinas alternativas sin dependencia de CYP3A4: lorazepam u oxazepam.

Mecanismo

El fluconazol prolonga por sí mismo el intervalo QT al bloquear la corriente de potasio Ikr del miocardio. Además es un inhibidor moderado del CYP3A4, una de las vías de eliminación de la amiodarona, por lo que, según su ficha técnica, puede ampliar la prolongación del QT causada por la amiodarona. El riesgo es mayor con dosis altas de fluconazol (800 mg al día).

Síntomas

QTc por encima de 500 ms, síncope, riesgo de torsades de pointes.

Manejo

Control ECG. Si es posible – terbinafina en infecciones superficiales.

Mecanismo

El fluconazol es un inhibidor moderado del CYP2C9 y del CYP3A4 y un inhibidor potente del CYP2C19 (ficha técnica del fluconazol). La amitriptilina se metaboliza sobre todo por CYP2D6 y CYP2C19, con participación de CYP3A4 y CYP2C9 (ficha técnica de la amitriptilina). El fluconazol aumenta las concentraciones de amitriptilina y de su metabolito nortriptilina y potencia su efecto (fichas de ambos). Los dos fármacos pueden prolongar por sí mismos el intervalo QT. El efecto inhibidor del fluconazol persiste 4 a 5 días tras suspenderlo (ficha técnica del fluconazol).

Síntomas

Aumento de los efectos adversos de la amitriptilina: sequedad de boca, estreñimiento, retención urinaria, somnolencia, taquicardia. Con esta asociación se han producido síncopes y torsade de pointes (ficha técnica de la amitriptilina). El riesgo de arritmia grave es mayor con hipopotasemia e insuficiencia cardiaca avanzada (ficha técnica del fluconazol).

Manejo

La ficha técnica de la amitriptilina incluye el fluconazol entre las combinaciones no recomendadas: aumenta las concentraciones y la toxicidad de los antidepresivos tricíclicos. Si el fluconazol es imprescindible, se miden los niveles de nortriptilina y amitriptilina al iniciar la administración conjunta y tras la primera semana, y se ajusta la dosis de amitriptilina si hace falta (ficha técnica del fluconazol). El fluconazol se administra con precaución en situaciones que predisponen a arritmias (ficha técnica del fluconazol), y la amitriptilina, en bradicardia significativa, insuficiencia cardiaca descompensada o junto con otros fármacos que prolongan el intervalo QT (ficha técnica de la amitriptilina). El efecto del fluconazol dura 4 a 5 días tras la última dosis, por lo que la vigilancia no se interrumpe al suspenderlo (ficha técnica del fluconazol). La terbinafina no sirve como alternativa: la ficha de la amitriptilina la cita junto al fluconazol, porque también aumenta las concentraciones de los tricíclicos.

Mecanismo

El fluconazol inhibe CYP2C19, enzima clave para convertir el clopidogrel en su metabolito activo. La concentración activa desciende entre un 25 y un 50% y el efecto antiagregante se debilita.

Síntomas

El paciente no percibe síntomas: la pérdida de eficacia antiagregante es silente. Aumenta el riesgo de eventos coronarios recurrentes y de trombosis del stent.

Manejo

En un ciclo corto de fluconazol, el efecto es clínicamente menor. En el tratamiento sistémico prolongado (más de 14 días), una alternativa antiagregante es el ticagrelor, que no depende de CYP2C19. Como antifúngico alternativo, las equinocandinas para micosis sistémicas.

Mecanismo

Mecanismo doble. El fluconazol bloquea CYP3A4 (principal vía de aclaramiento de la dronedarona) y prolonga el QT por sí mismo. La concentración de dronedarona aumenta y los efectos QT se suman.

Síntomas

Prolongación del QT en el ECG. Mareo, síncope, palpitaciones. Las formas graves: taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes). El riesgo aumenta con hipopotasemia e hipomagnesemia.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Como antifúngicos alternativos: equinocandinas (micafungina, caspofungina) para micosis sistémicas o terbinafina para dermatofitosis. Si el fluconazol es necesario: ECG antes de iniciar y cada 3 días durante el ciclo.

Mecanismo

El fluconazol a 200 mg/día o más bloquea CYP2C9 (principal vía metabólica del glibenclamida). La concentración plasmática sube entre 2 y 3 veces; el efecto hipoglucemiante se intensifica.

Síntomas

Hipoglucemia grave: sudoración, temblor, sensación de hambre, taquicardia, confusión; las formas graves evolucionan a convulsiones y coma. Los síntomas aparecen en 1 a 7 días, sobre todo en mayores y en enfermedad renal crónica.

Manejo

En ciclos cortos de fluconazol, controlar la glucemia 4 veces al día; si hace falta, reducir el glibenclamida a la mitad. Antifúngicos alternativos: terbinafina en dermatofitosis o equinocandinas en micosis sistémicas.

Mecanismo

Mecanismo doble. El fluconazol prolonga el QT y bloquea CYP3A4 y CYP2D6 (vías metabólicas del haloperidol). La concentración aumenta y los efectos QT se suman.

Síntomas

Prolongación del QT en el ECG. Mareo, síncope, palpitaciones. Las formas graves: taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes). El riesgo aumenta con hipopotasemia e hipomagnesemia.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Antifúngicos alternativos: terbinafina o equinocandinas. Como antipsicóticos alternativos con efecto QT mínimo: olanzapina o aripiprazol.

Mecanismo

La rifampicina induce con fuerza CYP3A4, vía parcial del metabolismo del fluconazol. La concentración plasmática de fluconazol cae un 25% y la eficacia antifúngica disminuye.

Síntomas

Reaparición de síntomas micóticos: fiebre persistente, lesiones cutáneas o mucosas; en pacientes inmunocomprometidos, riesgo de progresión de micosis sistémica.

Manejo

Al combinarlos, subir el fluconazol entre un 50 y un 100% con seguimiento de eficacia. Antifúngico alternativo durante terapia antituberculosa: equinocandinas (micafungina, caspofungina; sin dependencia de CYP3A4).

Mecanismo

El fluconazol a 200 mg/día o más inhibe de forma moderada CYP3A4 (principal vía metabólica de la simvastatina). La concentración plasmática aumenta entre 2 y 3 veces, con mayor riesgo de miopatía.

Síntomas

Dolor y debilidad en grandes grupos musculares (muslos, hombros, pantorrillas), orina oscura y elevación de la creatina cinasa en la analítica. Las formas graves evolucionan a rabdomiólisis con lesión renal aguda. Los síntomas suelen aparecer en las primeras 1 a 4 semanas.

Manejo

En ciclos cortos de fluconazol (hasta 7 días), suspender la simvastatina o reducirla a la mitad. En tratamiento sistémico prolongado, cambiar a pravastatina o rosuvastatina o usar un antifúngico alternativo (equinocandinas).

Mecanismo

El fluconazol a 200 mg/día o más bloquea CYP3A4 (principal vía metabólica del tacrolimus). La concentración plasmática del tacrolimus aumenta entre 2 y 3 veces, con riesgo de nefrotoxicidad y neurotoxicidad.

Síntomas

Nefrotoxicidad aguda: aumento de la creatinina y descenso del filtrado glomerular. Temblor, cefalea, hipertensión, hiperglucemia, hiperpotasemia. En el paciente trasplantado se acelera el deterioro funcional del injerto.

Manejo

En ciclos cortos de fluconazol (hasta 7 días), reducir el tacrolimus un 30% y medir el valor valle (C0) a diario. En tratamiento sistémico prolongado, antifúngicos alternativos (equinocandinas) o ajustar el tacrolimus a la concentración.

Mecanismo

El fluconazol es un inhibidor moderado del CYP3A4 (ficha técnica del fluconazol), enzima que participa en el metabolismo del amlodipino. La concentración de amlodipino puede subir y con ella el riesgo de hipotensión. En personas mayores el efecto puede ser más marcado (fichas de ambos). Por su semivida larga, el efecto inhibidor del fluconazol persiste 4 a 5 días después de suspenderlo (ficha técnica del fluconazol). Las fichas no cuantifican el aumento.

Síntomas

Descenso de la tensión, mareo al ponerse de pie, fatiga. En personas mayores: riesgo de caídas.

Manejo

La asociación se admite con vigilancia. Mientras se toman ambos fármacos, se vigilan con frecuencia los efectos adversos del amlodipino (ficha técnica del fluconazol). Se controlan los signos de hipotensión y los edemas en las piernas, y según ellos se decide si reducir la dosis de amlodipino (fichas del amlodipino). En personas mayores la vigilancia es especialmente cuidadosa (ficha técnica del amlodipino). El efecto del fluconazol sobre la enzima dura 4 a 5 días tras la última dosis, por lo que la vigilancia continúa esos días (ficha técnica del fluconazol).

Mecanismo

El fluconazol inhibe de forma moderada el CYP3A4, la enzima que metaboliza la atorvastatina (fichas técnicas de fluconazol y de atorvastatina). La concentración de atorvastatina puede aumentar y, con ella, el riesgo de daño muscular, hasta la rabdomiólisis (ficha técnica de fluconazol).

Síntomas

Dolor y debilidad en grandes grupos musculares (muslos, hombros, pantorrillas), orina oscura y elevación de la creatina cinasa en la analítica. Las formas graves evolucionan a rabdomiólisis con lesión renal aguda.

Manejo

La combinación no está contraindicada. La ficha técnica de atorvastatina clasifica el fluconazol como inhibidor moderado del CYP3A4: mientras se combinan, se valora una dosis máxima de atorvastatina más baja y se hace un seguimiento clínico, sobre todo tras iniciar fluconazol o cambiar su dosis (ficha técnica de atorvastatina). Mientras se toman ambos fármacos, se vigilan el dolor y la debilidad musculares y se controla la creatina cinasa. Si la creatina cinasa sube de forma marcada o se sospecha miopatía o rabdomiólisis, se suspende la atorvastatina (ficha técnica de fluconazol).

Mecanismo

Prolongación QT aditiva: ambos prolongan el QTc de forma dependiente de la dosis.

Síntomas

Prolongación del QT en el ECG. Mareo, síncope, palpitaciones. En raras ocasiones: taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes). El riesgo aumenta con hipopotasemia, hipomagnesemia, bradicardia y cardiopatía isquémica.

Manejo

En ciclos cortos de ambos (azitromicina 3 a 5 días, fluconazol dosis única para candidiasis), la asociación se admite. En tratamiento sistémico prolongado con fluconazol: antibióticos alternativos (doxiciclina, cefalosporina) o antifúngicos (terbinafina, equinocandinas).

Mecanismo

El fluconazol inhibe de forma moderada el CYP3A4 y el CYP2C9 y de forma potente el CYP2C19 (ficha técnica de fluconazol). Todas estas enzimas intervienen en el metabolismo de la metadona, por lo que su concentración en sangre puede aumentar (fichas técnicas de fluconazol y de metadona). Ambos fármacos prolongan el intervalo QT: el fluconazol inhibe directamente los canales de potasio cardiacos y la metadona prolonga el QT sobre todo a dosis altas, más de 100 mg al día según la ficha técnica de metadona.

Síntomas

Exceso de metadona: somnolencia, respiración lenta y superficial, miosis; en casos graves, depresión respiratoria potencialmente mortal. Prolongación del intervalo QT en el ECG, palpitaciones, síncope, torsade de pointes.

Manejo

La combinación no está contraindicada, pero requiere vigilancia. El fluconazol puede aumentar la concentración de metadona y puede ser necesario ajustar la dosis de metadona (ficha técnica de fluconazol). La ficha de metadona de la FDA aconseja, al añadir un inhibidor, valorar una reducción de la dosis de metadona hasta lograr un efecto estable y vigilar con frecuencia la depresión respiratoria y la sedación; al retirar el fluconazol, la metadona baja y pueden aparecer signos de abstinencia. El fluconazol se administra con precaución en situaciones que predisponen a arritmias; la hipopotasemia y la insuficiencia cardiaca avanzada aumentan el riesgo (ficha técnica de fluconazol). La ficha técnica de metadona incluye los inhibidores del CYP3A4, entre ellos el fluconazol, entre los factores de riesgo de prolongación del QT y recomienda un ECG antes de iniciar metadona, a las dos semanas y antes de aumentar la dosis (ficha técnica de metadona).

Mecanismo

El fluconazol inhibe de forma moderada el CYP2C9, que elimina la S-warfarina, el enantiómero más potente, y también el CYP3A4 (fichas técnicas de fluconazol y de warfarina). Aumenta el efecto de la warfarina: durante la administración conjunta el tiempo de protrombina se prolongó hasta 2 veces (ficha técnica de fluconazol). Se han notificado hemorragias con esta combinación.

Síntomas

Hematomas, epistaxis, hematuria, melena y hemorragia gastrointestinal, con alargamiento del tiempo de protrombina y aumento del INR.

Manejo

La combinación no está contraindicada, pero exige controles frecuentes de la coagulación. Mientras se toman ambos fármacos, se vigila cuidadosamente el tiempo de protrombina y, si hace falta, se ajusta la dosis de warfarina (ficha técnica de fluconazol). La ficha técnica de warfarina exige un control riguroso de la coagulación cada vez que se añade o se retira un medicamento, y la ficha de warfarina de la FDA pide vigilar de cerca el INR al iniciar o suspender cualquier antifúngico. Por eso el INR también se controla con más frecuencia al terminar el ciclo de fluconazol.

Mecanismo

El fluconazol es un inhibidor moderado de la enzima CYP3A4 (ficha técnica del fluconazol) y el apixabán se elimina en parte por esta enzima. La ficha técnica del apixabán de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) incluye el fluconazol entre los inhibidores que aumentan la concentración de apixabán en menor grado que los potentes. No hay cifras para esta combinación: la Asociación Europea del Ritmo Cardiaco (EHRA) indica que todavía no hay datos (EHRA 2021). El efecto inhibidor del fluconazol persiste de 4 a 5 días después de la última dosis (ficha técnica del fluconazol).

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, heces negras o alquitranadas, hematuria. Mayor riesgo en personas mayores, antecedente de úlcera péptica y enfermedad renal crónica.

Manejo

Durante el ciclo de fluconazol no se modifica la dosis de apixabán. La ficha técnica del apixabán de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) no exige ajuste de dosis con inhibidores que no son potentes y cita expresamente el fluconazol entre ellos (ficha técnica del apixabán, EMA). La dosis de apixabán se elige según sus criterios habituales: en la fibrilación auricular se pautan 2,5 mg dos veces al día si se cumplen dos de tres criterios (edad de 80 años o más, peso de 60 kg o menos, creatinina sérica de 133 µmol/l o más) o si el aclaramiento de creatinina está entre 15 y 29 ml/min (ficha técnica del apixabán, EMA). Se informa al paciente de los signos de sangrado y, ante una hemorragia grave, se suspende el apixabán (ficha técnica del apixabán, EMA).