Warfarina

Mecanismo

La warfarina actúa mediante dos estereoisómeros: la S-warfarina, 5 veces más activa, y la R-warfarina. La amiodarona inhibe con fuerza la enzima CYP2C9, que metaboliza la S-warfarina, y en menor medida CYP3A4, que metaboliza la R-warfarina. La forma activa se acumula y el INR (cociente internacional normalizado, parámetro de control anticoagulante) se multiplica entre 2 y 4 veces. El efecto se desarrolla con lentitud, en 1 a 7 semanas, por la prolongada semivida de la amiodarona.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva o intracraneal de desenlace fatal, descritas con valores de INR por encima de 10.

Manejo

La asociación se admite cuando la amiodarona no puede sustituirse por otro antiarrítmico. La dosis de warfarina se reduce de manera empírica entre el 30 y el 50% al introducir la amiodarona. El INR se controla cada 3 a 5 días el primer mes y después cada 2 semanas. La interacción persiste varias semanas tras retirar la amiodarona, por lo que la dosis de warfarina se devuelve al valor basal de forma progresiva.

Mecanismo

La warfarina bloquea la síntesis hepática de los factores de coagulación dependientes de vitamina K (II, VII, IX, X). El apixabán inhibe de manera directa el factor Xa. Los dos mecanismos se acumulan.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva alta o intracraneal, hematuria macroscópica con cólico renal y hematomas retroperitoneales espontáneos. Los síntomas pueden aparecer en los primeros días desde la coadministración.

Manejo

La asociación no debe pautarse. Para cambiar de warfarina a apixabán, se suspende la warfarina, se espera a un INR por debajo de 2,0 y entonces se inicia el apixabán. Cuando el cambio va en sentido inverso, ambos se administran a la vez con control del INR y el apixabán se retira en cuanto el INR supera 2,0.

Mecanismo

Capecitabina sube INR 4 veces o mas vía inhibición de CYP2C9 – EMA Xeloda Section 4.4 boxed warning.

Síntomas

Sangrados graves en las primeras semanas del curso.

Manejo

Controlar INR cada 3-4 días. Se prefiere cambio a HBPM.

Mecanismo

La warfarina bloquea la síntesis de factores dependientes de vitamina K. El dabigatrán inhibe de manera directa la trombina. Los dos mecanismos se acumulan con riesgo hemorrágico.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva alta o intracraneal, hematuria macroscópica con cólico renal y hematomas retroperitoneales espontáneos. Los síntomas pueden aparecer en los primeros días desde la coadministración.

Manejo

La asociación no debe pautarse. Para pasar de warfarina a dabigatrán, se suspende la warfarina, se espera a un INR por debajo de 2,0 y se inicia el dabigatrán. En sentido inverso, la warfarina se introduce 3 días antes de retirar el dabigatrán cuando el aclaramiento de creatinina supera 50 mL/min, 2 días cuando está entre 30 y 50 mL/min, y 1 día cuando se sitúa por debajo de 30 mL/min.

Mecanismo

5-FU inhibe CYP2C9 (metabolismo de S-warfarina) y altera la síntesis de factores de coagulación dependientes de vitamina K por mielotoxicidad directa. INR sube 2-4 veces en 5-10 días. Se han descrito hemorragias mortales.

Síntomas

Sangrado de encías y nariz, hematuria, deposiciones sanguinolentas en 5-10 días. INR por encima de 5,0.

Manejo

Si es posible – cambiar warfarina a HBPM durante la quimioterapia. Si hace falta warfarina – reducir 30-50% con INR semanal.

Mecanismo

El ketorolaco inhibe la agregación plaquetaria, prolonga el tiempo de sangría y lesiona la mucosa gástrica; según su ficha técnica, causa toxicidad gastrointestinal grave con más frecuencia que dosis equivalentes de otros AINE. Los AINE potencian el efecto de los dicumarínicos, como la warfarina, sobre el tiempo de sangrado, y quienes toman warfarina con un AINE tienen más riesgo de hemorragia digestiva grave que con cualquiera de los dos por separado.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva o intracraneal. El riesgo aumenta en mayores de 65 años y con antecedente de úlcera péptica.

Manejo

La asociación está contraindicada: las fichas técnicas españolas del ketorolaco (comprimidos de 10 mg, solución de 30 mg/ml) lo contraindican en pacientes con anticoagulantes dicumarínicos, y la warfarina es uno de ellos (fichas técnicas del ketorolaco). La ficha del ketorolaco original (Toradol) sitúa los anticoagulantes entre las asociaciones no recomendadas y pide máxima precaución con la warfarina (ficha técnica de Toradol). La FDA solo admite este tratamiento con extrema precaución, tras sopesar beneficio y riesgo y con vigilancia estrecha (ficha del ketorolaco, FDA). Si el paciente ya ha recibido ketorolaco, se suspende de inmediato ante la sospecha de hemorragia digestiva (fichas técnicas del ketorolaco); al iniciar o retirar cualquier fármaco en un paciente con warfarina se controla rigurosamente el INR (ficha técnica de la warfarina).

Mecanismo

El miconazol inhibe las enzimas hepáticas del citocromo P450 CYP2C9 y CYP3A4 (fichas técnicas de miconazol), que son las que metabolizan la warfarina: el CYP2C9 metaboliza el enantiómero S, el más potente, y el CYP1A2 y el CYP3A4, el enantiómero R (información de prescripción de warfarina, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). Según la información de prescripción de warfarina de la FDA, los inhibidores de estas enzimas aumentan la exposición a warfarina y el índice internacional normalizado (INR); la ficha técnica española de warfarina incluye además el miconazol entre los fármacos que desplazan la warfarina de su unión a proteínas plasmáticas y aumentan su efecto. La intensidad depende de cuánto miconazol llega a la sangre: una dosis de 60 mg en gel oral da concentraciones plasmáticas máximas de 31–49 ng/ml, un óvulo vaginal de 1200 mg alrededor de 10–12 ng/ml, y de la crema se absorbe menos del 1% de la dosis (fichas técnicas de miconazol, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS). La semivida de eliminación del miconazol tras el gel oral es de 20 a 25 horas (ficha técnica de miconazol gel oral, AEMPS).

Síntomas

El riesgo son las hemorragias: sangre en la orina o en las heces, heces negras alquitranadas, sangrado menstrual abundante, petequias, hematomas excesivos, sangrado prolongado de cortes, sangrado de encías y epistaxis (información de prescripción de warfarina, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). Las complicaciones hemorrágicas también pueden presentarse como dolor de cabeza, pecho, abdomen o músculos, mareos, falta de aire, dificultad para respirar o tragar, hinchazón inexplicable, debilidad, hipotensión o shock (ficha técnica de warfarina, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS). Se han notificado hemorragias, algunas mortales, con el uso simultáneo de miconazol gel oral y warfarina (ficha técnica de miconazol gel oral, AEMPS), y sangrados y hematomas tras miconazol tópico, vaginal u oral (información de prescripción de miconazol en comprimidos bucales, FDA).

Manejo

La warfarina está contraindicada con miconazol por vía general y con miconazol gel oral (ficha técnica de warfarina, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS), y la ficha técnica de miconazol gel oral también contraindica el gel con warfarina (AEMPS). Las cremas y el aerosol cutáneo de miconazol y los óvulos vaginales no están contraindicados: se combinan con warfarina con precaución, se vigila cuidadosamente el efecto anticoagulante y se ajusta la dosis de warfarina (fichas técnicas de miconazol en crema y en óvulos vaginales, AEMPS). Se informa al paciente de los síntomas de hemorragia y de que, si aparecen, debe interrumpir de inmediato el miconazol y consultar a un médico (las mismas fichas técnicas). Se controla el índice internacional normalizado (INR) con más frecuencia al iniciar o suspender cualquier antifúngico (información de prescripción de warfarina, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). La ficha técnica española de warfarina exige un riguroso control de la coagulación al añadir o retirar cualquier medicamento (ficha técnica de warfarina, AEMPS). Si ya se han combinado miconazol gel oral y warfarina, se monitoriza estrechamente el tiempo de protrombina u otras pruebas de anticoagulación y se ajusta la dosis de warfarina (ficha técnica de miconazol gel oral, AEMPS). En caso de sobredosis con INR inferior a 6 sin hemorragia, se interrumpe temporalmente la warfarina y se reinicia con una dosis menor en función del INR; con INR superior a 6 sin hemorragia grave, se administran 0,5 mg de vitamina K1 en perfusión continua de 20 a 30 minutos, o 1 mg si el INR llega a 10 (ficha técnica de warfarina, AEMPS). Ante una hemorragia grave se administran de 10 a 20 mg de vitamina K1 en perfusión lenta de 1 hora, junto con plasma fresco congelado, sangre completa o un complejo de factor IX (ficha técnica de warfarina, AEMPS).

Mecanismo

La warfarina bloquea la síntesis hepática de los factores dependientes de vitamina K. El rivaroxabán inhibe de manera directa el factor Xa. Los efectos se suman con riesgo de hemorragia mayor.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva alta o intracraneal, hematuria macroscópica con cólico renal y hematomas retroperitoneales espontáneos. Los síntomas pueden aparecer en los primeros días desde la coadministración.

Manejo

La asociación está contraindicada. Para pasar de warfarina a rivaroxabán, se suspende la warfarina, se espera a un INR por debajo de 3,0 y se inicia el rivaroxabán de inmediato. En sentido inverso, ambos se administran a la vez con control del INR y el rivaroxabán se retira cuando el INR supera 2,0.

Mecanismo

La aspirina bloquea de manera irreversible la ciclooxigenasa plaquetaria y reduce la agregación. La warfarina bloquea la síntesis de los factores de coagulación dependientes de vitamina K. Los dos mecanismos antitrombóticos se acumulan. La aspirina daña además la mucosa gástrica, lo que eleva el riesgo de sangrado con independencia de los parámetros de coagulación.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva o intracraneal. El riesgo aumenta en mayores de 65 años y con antecedente de úlcera péptica.

Manejo

Las dosis altas de ácido acetilsalicílico (AAS) y de otros salicilatos están contraindicadas con warfarina (ficha técnica de la warfarina). Las dosis analgésicas de AAS no se recomiendan con warfarina y solo se usan si no hay otra alternativa terapéutica (ficha técnica del AAS 500 mg). El AAS se añade a la warfarina de forma deliberada, por indicaciones concretas: la ficha de la warfarina de la FDA lo admite en portadores de prótesis valvulares según el tipo y la posición de la válvula, y en pacientes de alto riesgo tras un infarto de miocardio recoge la pauta de warfarina más AAS hasta 100 mg al día. Con esta asociación se monitoriza cuidadosamente el INR (ficha técnica del AAS 100 mg) y se vigilan los signos de sangrado (ficha de la warfarina, FDA). Se explica al paciente que no debe iniciar ni suspender el AAS ni otros salicilatos, tampoco los de venta sin receta, sin consultar al médico (ficha de la warfarina, FDA).

Mecanismo

La carbamazepina induce con fuerza CYP2C9 y CYP3A4. La concentración plasmática de warfarina desciende entre un 50 y un 70% en 2 o 4 semanas y el efecto anticoagulante se debilita.

Síntomas

El INR cae por debajo del rango objetivo. Aumenta el riesgo tromboembólico: trombosis venosa profunda, embolia pulmonar e ictus isquémico en la fibrilación auricular.

Manejo

Tras iniciar la carbamazepina, el INR se controla cada 1 o 2 semanas durante el primer mes y la dosis de warfarina se ajusta al efecto (suele subir 1,5 a 2 veces). Al retirar la carbamazepina, la inducción persiste 2 a 4 semanas y la dosis se reduce de forma gradual. Como anticonvulsivantes alternativos sin inducción: levetiracetam, lamotrigina.

Mecanismo

El celecoxib y la warfarina juntos tienen un efecto sinérgico sobre el sangrado (ficha del celecoxib de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). Con la asociación se han notificado aumentos del tiempo de protrombina (INR) y hemorragias graves, algunas mortales, sobre todo en personas mayores (ficha técnica del celecoxib). Como otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE), el celecoxib puede causar por sí mismo úlceras, perforaciones y hemorragias digestivas (ficha técnica del celecoxib).

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva o intracraneal. El riesgo aumenta en mayores de 65 años y con antecedente de úlcera péptica.

Manejo

Las dosis elevadas de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) están contraindicadas con warfarina (ficha técnica de la warfarina). A dosis habituales, el celecoxib se asocia a la warfarina con precaución (ficha técnica del celecoxib). Se supervisa cuidadosamente el tiempo de protrombina (INR), sobre todo en los primeros días tras iniciar el celecoxib y cuando se cambia su dosis (ficha técnica del celecoxib), y se vigilan los signos de sangrado (ficha del celecoxib de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). El riesgo de hemorragia digestiva es mayor en personas mayores, con antecedentes de úlcera o hemorragia digestiva, con ácido acetilsalicílico, otros AINE o glucocorticoides y con consumo de alcohol (ficha técnica del celecoxib). El celecoxib está contraindicado en la úlcera péptica activa o la hemorragia gastrointestinal (ficha técnica del celecoxib).

Mecanismo

La warfarina bloquea la síntesis hepática de los factores dependientes de vitamina K, y el clopidogrel inhibe la agregación plaquetaria por el receptor P2Y12. Los dos mecanismos antitrombóticos se acumulan.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva o intracraneal. El riesgo aumenta en mayores de 65 años y con antecedente de úlcera péptica.

Manejo

La combinación se admite solo por indicaciones claras (por ejemplo, fibrilación auricular con stent coronario). La pauta doble se limita a 1 o 6 meses según el riesgo. El INR se mantiene en el límite inferior del rango objetivo (2,0–2,5), con cobertura obligatoria por pantoprazol.

Mecanismo

Trimetoprim en cotrimoxazol inhibe CYP2C9. INR sube 50-100% en 3-5 días. Alto riesgo de sangrado en mayores.

Síntomas

Sangrado de encías y nariz, petequias, hematuria en 5-10 días.

Manejo

Si es posible – antibiótico alternativo. Si hace falta cotrimoxazol – reducir warfarina un 30% y controlar INR los días 3 y 7.

Mecanismo

El diclofenaco (AINE) inhibe la agregación plaquetaria, lesiona la mucosa gástrica y desplaza débilmente la warfarina de la unión a la albúmina. Riesgo aditivo de hemorragia digestiva con independencia del INR.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva o intracraneal. El riesgo aumenta en mayores de 65 años y con antecedente de úlcera péptica.

Manejo

Evitar el diclofenaco crónico con warfarina. Para analgesia, paracetamol (hasta 2 g al día en ciclos cortos). Si se necesita AINE crónico, un inhibidor selectivo de COX-2 (celecoxib) bajo cobertura con pantoprazol.

Mecanismo

La duloxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN). Agota el depósito plaquetario de serotonina y deteriora la hemostasia primaria. Con warfarina, el riesgo de hemorragia digestiva alta se duplica aproximadamente.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva o intracraneal. El riesgo aumenta en mayores de 65 años y con antecedente de úlcera péptica.

Manejo

La asociación es aceptable con control de la coagulación. El INR se controla con más frecuencia de lo habitual al iniciar y al suspender la duloxetina, hasta que se estabilice. Se explica al paciente que debe consultar si aparecen hematomas sin traumatismo, sangrado de encías, heces negras o sangre en la orina. El riesgo de sangrado aumenta más si se añaden AINE o ácido acetilsalicílico, y la ficha de la duloxetina pide precaución en ese caso.

Mecanismo

La monografía europea del ginkgo señala que su uso concomitante con anticoagulantes aumenta el riesgo de sangrado y que el producto solo debe tomarse tras consultar al médico en caso de tratamiento anticoagulante o de tendencia hemorrágica. Los ginkgólidos inhiben el factor activador de plaquetas, de modo que el efecto se suma al de la warfarina en un escalón distinto de la hemostasia.

Síntomas

Hematomas ante golpes mínimos, sangrado de encías al cepillarse, epistaxis repetida. Están descritos casos de hemorragia intracraneal y ocular espontánea con ginkgo. El INR puede permanecer en rango, porque la vía plaquetaria no se refleja en esa medida.

Manejo

La combinación se evita salvo indicación expresa del prescriptor. La monografía recomienda además suspender el ginkgo dos semanas antes de una cirugía programada. Si el paciente lo toma por memoria o acúfeno, conviene saber que la eficacia en esas indicaciones es discutida, mientras que el riesgo hemorrágico sumado a la warfarina es concreto.

Mecanismo

La warfarina actúa precisamente antagonizando la vitamina K: bloquea el reciclaje que permite activar los factores II, VII, IX y X. Dar vitamina K1 es revertir el fármaco de forma directa. El NIH ODS lo describe como una interacción seria y potencialmente peligrosa, y subraya que lo determinante es la constancia: los cambios bruscos de aporte, en cualquier dirección, desestabilizan el INR.

Síntomas

Al añadir vitamina K, el INR cae por debajo del rango y vuelve el riesgo trombótico: dolor y edema en una pierna, disnea brusca, déficit neurológico. Al retirarla de golpe ocurre lo contrario, con INR alto y sangrado de encías, hematomas y orina oscura.

Manejo

No se añade vitamina K por cuenta propia a un tratamiento con warfarina. Quien ya la toma no debe suspenderla de golpe: el objetivo es un aporte estable, incluida la verdura de hoja verde, con controles de INR más frecuentes durante las primeras semanas de cualquier cambio. La vitamina K1 como antídoto en sobredosis se maneja en el ámbito hospitalario y no tiene relación con el suplemento diario.

Mecanismo

La fluvoxamina inhibe CYP2C19 y CYP1A2, vías menores de aclaramiento de la warfarina. El INR sube en 1 o 2 semanas. La fluvoxamina (ISRS) además agota el depósito plaquetario de serotonina y deteriora la hemostasia primaria.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva o intracraneal. El riesgo aumenta en mayores de 65 años y con antecedente de úlcera péptica.

Manejo

Tras iniciar la fluvoxamina, el INR se controla a las 1 y 2 semanas y después cada mes. Si supera el rango objetivo, la dosis de warfarina se reduce un 10–20%. Como antidepresivos alternativos sin efecto sobre CYP1A2 ni CYP2C19: sertralina o escitalopram con cobertura por pantoprazol.

Mecanismo

Gemfibrozilo se une en gran medida a las proteínas plasmáticas y desplaza de esa unión a la warfarina; los estudios in vitro muestran además inhibición de CYP2C9, la enzima que metaboliza la warfarina. El efecto anticoagulante se intensifica.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, hematomas tras golpes leves, sangre en orina y heces. La hemorragia intracraneal resulta la más peligrosa: cefalea súbita, debilidad en las extremidades, alteración del habla.

Manejo

La ficha técnica de la FDA exige reducir la dosis de warfarina y mantener el tiempo de protrombina en el nivel deseado. El INR se mide con frecuencia hasta que se estabiliza, y el control se repite con cada cambio de dosis de gemfibrozilo.

Mecanismo

El hipérico es un inductor potente de la enzima CYP3A4 (y de CYP2C9 y la glucoproteína P). Tras 1–2 semanas acelera la degradación de Warfarin y reduce su concentración en sangre, debilitando su efecto.

Síntomas

Descenso del índice internacional normalizado (INR), anticoagulación más débil, riesgo de trombosis y tromboembolia.

Manejo

No combinar. Si ya se tomaba hipérico, suspenderlo y controlar el INR; la dosis de warfarina puede necesitar reducción tras retirar la planta.

Mecanismo

El ibuprofeno y la warfarina compiten por la unión a las proteínas plasmáticas (sobre todo a la albúmina). La fracción libre de warfarina asciende y se intensifica su efecto anticoagulante. En paralelo, el ibuprofeno inhibe de manera reversible la agregación plaquetaria y daña la mucosa gástrica, dos mecanismos hemorrágicos adicionales. El INR puede subir de manera moderada, pero el riesgo de hemorragia digestiva aumenta con independencia del INR.

Síntomas

Heces negras o alquitranadas (melena), vómitos con sangre o en posos de café, dolor epigástrico. Manifestaciones menos graves: sangrado de encías, epistaxis y equimosis. El riesgo se multiplica en pacientes con antecedente de úlcera péptica.

Manejo

Para la analgesia en un paciente anticoagulado con warfarina conviene utilizar paracetamol (hasta 2 g al día en pautas cortas). Si la pauta de AINE debe ser crónica, se opta por un inhibidor selectivo de COX-2 (celecoxib) bajo cobertura con inhibidor de la bomba de protones y con control frecuente del INR. Los AINE tópicos (geles, cremas) tienen una absorción sistémica mínima y resultan aceptables.

Mecanismo

Las hormonas tiroideas aceleran el catabolismo de los factores de coagulación dependientes de vitamina K. Al iniciar o subir la dosis de levotiroxina, la sensibilidad a la warfarina aumenta y el INR sube en 1 a 4 semanas.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva o intracraneal.

Manejo

Al iniciar o aumentar la levotiroxina, el INR se controla a las 1, 2 y 4 semanas y la dosis de warfarina se ajusta (habitualmente un descenso del 10 al 25%). Tras la estabilización de la función tiroidea, las necesidades de warfarina se estabilizan.

Mecanismo

El meloxicam (AINE con preferencia por COX-2) inhibe la agregación plaquetaria menos que los AINE no selectivos, pero igualmente lesiona la mucosa gástrica. Con warfarina, el riesgo hemorrágico aumenta de forma moderada.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva o intracraneal. El riesgo aumenta en mayores de 65 años y con antecedente de úlcera péptica.

Manejo

Si es inevitable, dosis mínima eficaz de meloxicam en ciclo corto bajo cobertura con pantoprazol. El INR se controla a la semana. Para necesidades crónicas, celecoxib o paracetamol son preferibles.

Mecanismo

La menaquinona es vitamina K igual que la filoquinona, con vida media más larga en plasma. Antagoniza la warfarina por el mismo mecanismo, y su presencia en los complejos de calcio y vitamina D para el hueso hace que entre en la pauta sin que el paciente lo registre como vitamina K.

Síntomas

INR que baja del rango en las semanas siguientes a empezar un complejo para el hueso, sin cambios en la dieta ni en la dosis de warfarina.

Manejo

Se revisa la composición de todo complejo para hueso o articulación antes de tomarlo con warfarina: la K2 aparece a menudo en letra pequeña. Si ya se está tomando, no se retira de golpe; se controla el INR con más frecuencia mientras se decide con el prescriptor.

Mecanismo

El metronidazol inhibe de forma estereoespecífica CYP2C9, vía de aclaramiento de la S-warfarina. El INR puede duplicarse a los 3 o 7 días del uso conjunto.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva o intracraneal. El riesgo aumenta en mayores de 65 años y con antecedente de úlcera péptica.

Manejo

En ciclos cortos de metronidazol, la dosis de warfarina se reduce de manera empírica entre un 20 y un 30%, y el INR se controla a los 3 o 4 días del inicio y a los 7 días tras finalizar el antibiótico. En el tratamiento prolongado, la dosis se ajusta según el INR.

Mecanismo

El naproxeno (AINE) inhibe la agregación plaquetaria y lesiona la mucosa gástrica. Con warfarina, el riesgo de hemorragia digestiva se multiplica, sobre todo en mayores y con antecedente de úlcera péptica.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva o intracraneal. El riesgo aumenta en mayores de 65 años y con antecedente de úlcera péptica.

Manejo

Evitar el naproxeno crónico con warfarina. Para analgesia, paracetamol. Si se necesita AINE crónico, un inhibidor selectivo de COX-2 (celecoxib) bajo cobertura con pantoprazol.

Mecanismo

La prednisolona (glucocorticoide sistémico) eleva el fibrinógeno y los factores de coagulación, pero también puede modificar el metabolismo de la warfarina a través de las enzimas hepáticas. El efecto es impredecible: el INR puede bajar o subir.

Síntomas

Si el INR baja: riesgo tromboembólico (trombosis venosa profunda, ictus en la fibrilación auricular). Si el INR sube: sangrado de encías, epistaxis, equimosis, hemorragia digestiva (potenciada por la lesión gástrica del glucocorticoide).

Manejo

Al iniciar, aumentar o retirar la prednisolona, el INR se controla a la semana y después cada 2 semanas hasta la estabilización. La warfarina se ajusta al INR. La cobertura con pantoprazol es obligatoria.

Mecanismo

Propafenona inhibe CYP2C9 (metabolismo de S-warfarina). INR sube 25-50%.

Síntomas

Sangrado de encías y nariz, petequias, hematuria en 5-10 días.

Manejo

Controlar INR a los 5-7 días del inicio. Warfarina suele reducirse 25%.

Mecanismo

La rifampicina induce CYP2C9, CYP3A4 y CYP1A2 – todas las vías principales de la warfarina. La necesidad de warfarina sube 2–3 veces. Tras retirar la rifampicina la sensibilidad vuelve en 2–4 semanas; si no se reduce la dosis aparece riesgo de sangrado.

Síntomas

Durante el uso: INR subterapeutico, riesgo de trombosis. Tras retirar la rifampicina: subida brusca del INR, riesgo de sangrado.

Manejo

Controlar INR dos veces por semana las primeras 4 semanas; subir la warfarina un 25–100% según necesidad. Tras retirar la rifampicina, controlar INR a menudo y bajar la dosis.

Mecanismo

El NIH ODS describe dos vías: la vitamina E inhibe la agregación plaquetaria y antagoniza los factores de coagulación dependientes de vitamina K. Con anticoagulantes, las dosis altas aumentan el riesgo de sangrado, sobre todo si el aporte de vitamina K es bajo. La cantidad exacta que produce efecto clínico no está establecida, aunque probablemente supera las 400 UI diarias.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, hematomas. El riesgo sube en quien come poca verdura de hoja y toma vitamina E en dosis altas por su cuenta.

Manejo

La ficha técnica de la vitamina E aconseja, en general, evitar dosis de 400 UI al día o más, salvo en determinados trastornos. Con warfarina, las dosis altas de vitamina E (300 mg al día o más) pueden prolongar el tiempo de protrombina: en ese caso se monitoriza el tiempo de protrombina y, si hace falta, se ajusta la dosis de warfarina (ficha técnica de la vitamina E). Al iniciar o suspender la vitamina E se controla la coagulación con más frecuencia: la ficha técnica de la warfarina exige un control riguroso de la coagulación cada vez que se añade o se retira un medicamento, y la ficha de la FDA pide controles de INR más frecuentes.

Mecanismo

El alopurinol inhibe débilmente CYP2C9 y reduce el metabolismo del enantiómero más activo (S-warfarina). El INR puede subir 0,5 a 1.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, heces negras o alquitranadas, hematuria. Mayor riesgo en personas mayores, antecedente de úlcera péptica y enfermedad renal crónica.

Manejo

Al iniciar alopurinol o al subir la dosis, controlar INR a la semana y a las 2 semanas. Si sale del objetivo, reducir warfarina un 10%.

Mecanismo

La amitriptilina se metaboliza por CYP2C9 (vía menor): es posible una competición débil con la warfarina. Se han descrito ascensos leves del INR al añadir un ATC.

Síntomas

Habitualmente sin cambios. En algunos pacientes: subida del INR del 10–15% a las 2 o 4 semanas tras iniciar la amitriptilina.

Manejo

Tras iniciar la amitriptilina, controlar el INR a las 2 y 4 semanas y después según pauta habitual. Si el INR supera el rango objetivo, reducir la warfarina un 5–10%. Como antidepresivos alternativos sin dependencia de CYP2C9: sertralina o agomelatina.

Mecanismo

Amoxicilina puede reducir la síntesis de vitamina K por la flora intestinal – INR sube ligeramente. Efecto suele ser moderado.

Síntomas

INR por encima del objetivo, sangrados ocasionales.

Manejo

Controlar INR al día 5 si el curso supera 5 días.

Mecanismo

La ficha de la warfarina de la FDA incluye la atorvastatina entre los inhibidores del CYP3A4, enzima que elimina el enantiómero R de la warfarina, por lo que en teoría podría potenciar su efecto. En la práctica, en un ensayo clínico con pacientes en tratamiento crónico con warfarina, la atorvastatina 80 mg al día redujo ligeramente el tiempo de protrombina, unos 1,7 segundos durante los primeros 4 días, y este volvió a la normalidad en 15 días. Solo se han notificado casos muy raros de interacciones clínicamente significativas (ficha técnica de la atorvastatina). La ficha de la atorvastatina de la FDA tampoco describe un efecto clínicamente significativo sobre el tiempo de protrombina.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva o intracraneal. El riesgo aumenta en mayores de 65 años y con antecedente de úlcera péptica.

Manejo

Se determina el tiempo de protrombina (INR) antes de iniciar la atorvastatina y con suficiente frecuencia al inicio del tratamiento para asegurar que no hay cambios significativos; después, el control sigue la pauta habitual de la warfarina. Si se cambia la dosis de atorvastatina o se suspende, se repite el mismo procedimiento (ficha técnica de la atorvastatina). La FDA también aconseja vigilar de cerca el INR al iniciar, suspender o cambiar la dosis de un inhibidor del CYP3A4 (ficha de la warfarina, FDA).

Mecanismo

La azitromicina suprime la flora intestinal productora de vitamina K, elevando el INR. Se han descrito casos de sangrado.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, heces negras o alquitranadas. Mayor riesgo en personas mayores y con antecedente de úlcera péptica.

Manejo

En ciclos cortos de azitromicina (3 a 5 días), controlar el INR a los 3 o 5 días del inicio y a los 5 días tras finalizar el antibiótico. Si el INR supera el rango objetivo, reducir la warfarina un 10–20%. Antibióticos alternativos: cefalosporina (efecto mínimo sobre la flora).

Mecanismo

El ciprofloxacino inhibe el CYP1A2 y el CYP3A4, enzimas que eliminan la forma menos potente de las dos que tiene la warfarina (ficha de la warfarina de la FDA), y potencia el efecto anticoagulante. Es difícil prever cuánto subirá el INR (índice internacional normalizado): la contribución del ciprofloxacino depende de la infección, de la edad y del estado general del paciente (ficha técnica del ciprofloxacino). Las infecciones y las alteraciones de la flora intestinal también modifican por sí mismas la respuesta a la warfarina (ficha técnica de la warfarina).

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva o intracraneal. El riesgo aumenta en mayores de 65 años y con antecedente de úlcera péptica.

Manejo

La asociación no está prohibida, pero exige controles frecuentes. Se controla con frecuencia el INR (índice internacional normalizado) durante el ciclo de ciprofloxacino y justo después de terminarlo (ficha técnica del ciprofloxacino; ficha del ciprofloxacino de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). Se vigila rigurosamente la coagulación al iniciar o suspender cualquier fármaco asociado a la warfarina (ficha técnica de la warfarina), y la FDA pide vigilar de cerca el INR al iniciar o suspender cualquier antibiótico (ficha de la warfarina de la FDA). Si hace falta, la dosis de warfarina se ajusta según el INR (ficha de la warfarina de la FDA). Se pide al paciente que avise enseguida si nota sangrado de encías, epistaxis, hematomas, orina roja o marrón oscura o heces negras (ficha de la warfarina de la FDA).

Mecanismo

La claritromicina figura entre los inhibidores enzimáticos que frenan el metabolismo hepático de la warfarina y potencian su efecto anticoagulante, con riesgo de hemorragia (ficha técnica de la warfarina). La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) incluye la claritromicina entre los inhibidores de la CYP3A4, enzima que elimina uno de los dos isómeros de la warfarina (ficha de la warfarina de la FDA). Con esta asociación puede haber hemorragias graves y aumentos importantes del índice internacional normalizado (INR) y del tiempo de protrombina (ficha técnica de la claritromicina).

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, hematomas y petequias, sangre en la orina, heces negras, menstruaciones abundantes. En casos graves, hemorragia digestiva o intracraneal.

Manejo

La asociación puede utilizarse con controles frecuentes de la coagulación. Durante todo el ciclo de claritromicina se controlan con frecuencia el índice internacional normalizado (INR) y el tiempo de protrombina (ficha técnica de la claritromicina). La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aconseja vigilar de cerca el INR al iniciar y al suspender cualquier antibiótico (ficha de la warfarina de la FDA). La Sociedad Europea de Cardiología (ESC) incluye los macrólidos entre los fármacos que obligan a controlar el INR con especial cuidado en pacientes con antagonistas de la vitamina K (ESC 2024). La dosis de warfarina se ajusta según el INR (ficha técnica de la warfarina). Se pide al paciente que avise de cualquier signo de sangrado (ficha de la warfarina de la FDA).

Mecanismo

La dexametasona es un inductor débil de CYP3A4 y un posible inhibidor débil de CYP2C9. El efecto sobre el INR es impredecible y habitualmente leve: en algunos pacientes baja, en otros sube.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, heces negras o alquitranadas, hematuria. Mayor riesgo en personas mayores, antecedente de úlcera péptica y enfermedad renal crónica.

Manejo

En ciclos cortos de dexametasona (3 a 5 días), no se requiere control específico. En tratamiento prolongado, controlar INR a la semana y luego cada 2 semanas. Además del efecto sobre el INR, los glucocorticoides añaden riesgo de sangrado gastrointestinal por acción ulcerogénica.

Mecanismo

El fluconazol inhibe de forma moderada el CYP2C9, que elimina la S-warfarina, el enantiómero más potente, y también el CYP3A4 (fichas técnicas de fluconazol y de warfarina). Aumenta el efecto de la warfarina: durante la administración conjunta el tiempo de protrombina se prolongó hasta 2 veces (ficha técnica de fluconazol). Se han notificado hemorragias con esta combinación.

Síntomas

Hematomas, epistaxis, hematuria, melena y hemorragia gastrointestinal, con alargamiento del tiempo de protrombina y aumento del INR.

Manejo

La combinación no está contraindicada, pero exige controles frecuentes de la coagulación. Mientras se toman ambos fármacos, se vigila cuidadosamente el tiempo de protrombina y, si hace falta, se ajusta la dosis de warfarina (ficha técnica de fluconazol). La ficha técnica de warfarina exige un control riguroso de la coagulación cada vez que se añade o se retira un medicamento, y la ficha de warfarina de la FDA pide vigilar de cerca el INR al iniciar o suspender cualquier antifúngico. Por eso el INR también se controla con más frecuencia al terminar el ciclo de fluconazol.

Mecanismo

El paracetamol a dosis superiores a 3 g/día durante más de 7 días eleva el INR en 1 a 1,5 por supresión hepatocitaria y efecto leve sobre el metabolismo de la warfarina. Una dosis única de 0,5 a 1 g es segura.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, heces negras o alquitranadas, hematuria. Mayor riesgo en personas mayores, antecedente de úlcera péptica y enfermedad renal crónica.

Manejo

El paracetamol sigue siendo el analgésico y antipirético de elección con warfarina, pero en uso prolongado se limita a 2 g/día. En ciclos a dosis plena de más de 4 días: control de INR a la semana; si supera el objetivo, reducir warfarina un 10%.

Mecanismo

Mecanismo complejo. El ritonavir inhibe CYP3A4 pero a la vez induce CYP1A2, CYP2C9 y CYP2C19 (efecto a largo plazo). El efecto neto sobre la warfarina es variable: en unos pacientes el INR sube y en otros baja.

Síntomas

Si el INR sube: sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces. Si el INR baja: riesgo tromboembólico (trombosis venosa profunda, ictus en la fibrilación auricular).

Manejo

La combinación puede usarse con un control más frecuente de la coagulación. La ficha de ritonavir de la FDA recomienda controlar el INR con frecuencia al inicio de la administración conjunta. La ficha técnica europea de ritonavir pide monitorizar los parámetros de anticoagulación tanto con dosis antirretrovirales como con la dosis baja que se usa como potenciador farmacocinético. La dosis de warfarina se ajusta según el INR. La ficha técnica de warfarina exige un control riguroso de la coagulación cada vez que se añade o se retira un medicamento, por lo que tras suspender el ritonavir también se controla el INR con más frecuencia (ficha técnica de warfarina).

Mecanismo

La sertralina, como otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), altera la función plaquetaria y por sí misma aumenta el riesgo de sangrado, desde equimosis y epistaxis hasta hemorragias potencialmente mortales (ficha de la sertralina de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). Con la warfarina estos riesgos se suman (ficha de la sertralina de la FDA). Además, la sertralina a 200 mg al día produjo un pequeño aumento, estadísticamente significativo, del tiempo de protrombina, que en casos raros puede alterar el INR (índice internacional normalizado) (ficha técnica de la sertralina).

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva o intracraneal. El riesgo aumenta en mayores de 65 años y con antecedente de úlcera péptica.

Manejo

La asociación se admite con controles. Se vigila cuidadosamente el tiempo de protrombina (INR) al iniciar o suspender la sertralina (ficha técnica de la sertralina). La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) también pide vigilar de cerca el INR en pacientes con warfarina (ficha de la sertralina de la FDA) y los signos de sangrado (ficha de la warfarina de la FDA). Se extrema la precaución si hay antecedentes de trastornos hemorrágicos (ficha técnica de la sertralina). Se informa al paciente del mayor riesgo de sangrado y se le pide que comunique cualquier medicamento sin receta que lo aumente, como el ácido acetilsalicílico o los antiinflamatorios no esteroideos (ficha de la sertralina de la FDA).

Mecanismo

La simvastatina inhibe débilmente CYP3A4 y desplaza parcialmente a la warfarina de su unión a proteínas. El INR puede subir 0,5 a 1 en las primeras 2 semanas.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, heces negras o alquitranadas, hematuria. Mayor riesgo en personas mayores, antecedente de úlcera péptica y enfermedad renal crónica.

Manejo

Al iniciar simvastatina, controlar INR a la semana y a las 2 semanas, luego según pauta habitual. Si el INR sube, reducir warfarina un 10%. Alternativas: pravastatina o rosuvastatina (efecto mínimo sobre warfarina).

Mecanismo

El tramadol afecta indirectamente al metabolismo de la warfarina por CYP2C9 a través de CYP2D6. Se han descrito aumentos del INR de 1 a 2 puntos al añadir tramadol, sobre todo en personas mayores.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, heces negras o alquitranadas, hematuria. Mayor riesgo en personas mayores, antecedente de úlcera péptica y enfermedad renal crónica.

Manejo

Al iniciar tramadol, controlar INR a los 5 a 7 días. Para dolor marcado, alternativas: paracetamol hasta 2 g/día o un ciclo corto de tramadol 50 mg por la noche. Opioides a dosis altas y AINE son menos preferibles.

Mecanismo

El EPA desplaza al ácido araquidónico en la membrana plaquetaria y desvía la síntesis hacia tromboxano A3, mucho menos agregante que el A2. El efecto sobre el tiempo de sangrado es real pero moderado y depende de la dosis: aparece sobre todo por encima de 3 g diarios de EPA más DHA, no con la cápsula habitual de 1 g.

Síntomas

Hematomas algo más fáciles y sangrado prolongado tras cortes o extracción dental. En dosis habituales de suplemento, la mayoría de pacientes no nota cambios.

Manejo

No hace falta retirar la omega-3 por sistema. Se mantiene la dosis estable, se declara al prescriptor y se controla el INR con normalidad. Si la pauta supera los 3 g diarios o se suman antiagregantes, se revisa la dosis del suplemento antes que la del anticoagulante. Ante cirugía programada, se comenta con el equipo quirúrgico.