Tramadol

Mecanismo

El azul de metileno (cloruro de metiltioninio) inhibe la monoaminooxidasa (MAO). La ficha de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) del tramadol incluye el azul de metileno intravenoso entre los IMAO, y la ficha de la FDA del azul de metileno recoge datos de la literatura que lo describen como inhibidor reversible potente de esta enzima. El tramadol es un opioide que inhibe la recaptación de noradrenalina y potencia la liberación de serotonina (ficha técnica del tramadol). La ficha de la FDA del azul de metileno advierte que su uso con opioides puede causar un síndrome serotoninérgico grave o mortal. La ficha de la FDA del tramadol añade que la interacción de los IMAO con los opioides también puede manifestarse como toxicidad por opioides y que los IMAO aumentan el riesgo de convulsiones con el tramadol.

Síntomas

Síndrome serotoninérgico: agitación, alucinaciones, coma, taquicardia, presión arterial lábil, fiebre, hiperreflexia, descoordinación, rigidez muscular, náuseas, vómitos, diarrea. Los síntomas suelen aparecer entre unas horas y unos días después de iniciar la asociación, aunque pueden surgir más tarde (ficha de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA, del tramadol). Algunos casos notificados con azul de metileno fueron mortales (ficha de la FDA del azul de metileno). Pueden aparecer convulsiones. La interacción también puede manifestarse como toxicidad por opioides: depresión respiratoria hasta el coma (ficha de la FDA del tramadol).

Manejo

La asociación está contraindicada: la ficha de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) del tramadol lo contraindica con IMAO y en los 14 días posteriores a su uso, y la misma ficha incluye el azul de metileno intravenoso entre los IMAO. Tampoco permite iniciar un IMAO durante el tratamiento con tramadol. La ficha de la FDA del azul de metileno pide evitarlo en pacientes tratados con opioides, y la ficha de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), en pacientes tratados con fármacos que estimulan la transmisión serotoninérgica. Cuando el azul de metileno no puede evitarse, se administra la dosis más baja posible y se observa el sistema nervioso durante 4 horas (fichas del azul de metileno). Durante y después de la administración se vigilan el ECG y la presión arterial (ficha del azul de metileno, EMA). Ante la sospecha de síndrome serotoninérgico se suspende de inmediato el tramadol (ficha de la FDA del tramadol), se retira el azul de metileno y se inicia tratamiento de soporte (fichas del azul de metileno). El tramadol se inicia no antes de 14 días después de la última dosis de azul de metileno (ficha de la FDA del tramadol).

Mecanismo

El tramadol es un opioide débil con actividad añadida como inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina. Junto al diazepam, el riesgo se duplica: depresión aditiva del sistema nervioso central y respiratorio, más reducción del umbral convulsivo (el propio tramadol provoca convulsiones).

Síntomas

Somnolencia y respiración lenta. Pueden aparecer convulsiones, sobre todo en pacientes con epilepsia previa o cuando se superan las dosis. El síndrome serotoninérgico aparece con menor frecuencia, salvo si concurren otros serotoninérgicos.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Cuando resulta inevitable, se utilizan dosis mínimas de ambos en ciclo corto. Como analgesia alternativa cabe el paracetamol con un AINE; como ansiolíticos alternativos, gabapentinoides o hidroxizina.

Mecanismo

El tramadol inhibe la recaptación de serotonina (mecanismo secundario). Combinado con fenelzina produce síndrome serotoninérgico mortal – se han descrito casos letales. FDA boxed warning en tramadol.

Síntomas

En 1–6 horas: hipertermia superior a 39°C, mioclonías, agitación, convulsiones. Sin retirar tramadol, mortalidad alta.

Manejo

Combinación contraindicada. Analgésico alternativo: paracetamol o gabapentina (sin efecto serotoninérgico). Si hace falta opioide, morfina con precaución.

Mecanismo

El tramadol es un opioide que también bloquea la recaptación de serotonina y noradrenalina. El linezolid inhibe de manera reversible la MAO. Al combinarlos, la serotonina sináptica se eleva bruscamente y se abre la puerta al síndrome serotoninérgico.

Síntomas

Síndrome serotoninérgico con agitación, confusión, temblor, mioclonías, hiperreflexia y midriasis. Se añaden manifestaciones autonómicas: sudoración profusa, taquicardia, hipertensión y fiebre por encima de 38,5 °C. Las formas graves cursan con convulsiones, rabdomiólisis, coagulación intravascular diseminada y desenlace fatal. Los primeros signos se manifiestan a las pocas horas de iniciar la asociación.

Manejo

La asociación debe evitarse. El tramadol se suspende entre 24 y 72 horas antes de iniciar linezolid. Para analgesia conviene recurrir a paracetamol, AINE (cuando no estén contraindicados) o agonistas opioides puros como morfina u oxicodona, que carecen de actividad serotoninérgica.

Mecanismo

La moclobemida inhibe de forma reversible la monoaminooxidasa (MAO), sobre todo el subtipo A, y frena la degradación de serotonina, noradrenalina y dopamina (ficha técnica de la moclobemida). El tramadol es un opioide que inhibe la recaptación de noradrenalina y potencia la liberación de serotonina (ficha técnica del tramadol). Juntos pueden causar un síndrome serotoninérgico potencialmente mortal. La ficha técnica del tramadol advierte de un segundo riesgo: en pacientes tratados con IMAO antes del opioide petidina se observaron interacciones con peligro para la vida que afectaban al sistema nervioso central y a la función respiratoria y cardiovascular, y no se pueden descartar con el tramadol. La ficha de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) del tramadol añade que los IMAO aumentan el riesgo de convulsiones con el tramadol.

Síntomas

Síndrome serotoninérgico: agitación, alucinaciones, confusión, fiebre, taquicardia, presión arterial lábil, hiperreflexia, mioclonías, rigidez muscular, descoordinación, náuseas, vómitos, diarrea (fichas de la moclobemida y del tramadol). Pueden aparecer convulsiones. La interacción de los IMAO con los opioides también puede manifestarse como toxicidad por opioides: depresión respiratoria hasta el coma (ficha de la FDA del tramadol).

Manejo

La asociación está contraindicada. La ficha técnica de la moclobemida la prohíbe con el tramadol de forma expresa. La ficha técnica del tramadol lo contraindica en pacientes tratados con IMAO o que los hayan tomado en los últimos 14 días, y la ficha de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) del tramadol recoge la misma prohibición de 14 días. Por eso el tramadol se inicia no antes de 14 días después de la última dosis de moclobemida (fichas del tramadol). La ficha de la FDA del tramadol tampoco permite iniciar un IMAO durante el tratamiento con tramadol. Si el paciente ha recibido ambos fármacos, se vigilan los signos de síndrome serotoninérgico y, ante la sospecha, se suspende de inmediato el tramadol (ficha de la FDA del tramadol). La retirada de los medicamentos serotoninérgicos suele traer una mejoría rápida (ficha técnica del tramadol).

Mecanismo

La selegilina inhibe la monoaminooxidasa de tipo B (MAO-B) (ficha técnica de la selegilina). La ficha técnica de la selegilina advierte que por encima de la dosis recomendada de 10 mg al día puede perder su selectividad por la MAO-B, y la ficha de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) de la selegilina indica que la selectividad puede no ser completa ni siquiera a la dosis recomendada. El tramadol es un opioide que inhibe la recaptación de noradrenalina y potencia la liberación de serotonina (ficha técnica del tramadol). La ficha de la FDA de la selegilina para la enfermedad de Parkinson recoge reacciones graves, a veces mortales, al asociar opioides, incluido el tramadol, con IMAO, también con los inhibidores selectivos de la MAO-B. La ficha de la FDA del tramadol precisa que esta interacción se manifiesta como síndrome serotoninérgico o como toxicidad por opioides, y que los IMAO aumentan el riesgo de convulsiones con el tramadol.

Síntomas

Síndrome serotoninérgico: agitación, alucinaciones, confusión, fiebre, taquicardia, presión arterial lábil, hiperreflexia, rigidez muscular, descoordinación, náuseas, vómitos, diarrea (ficha de la FDA del tramadol). Pueden aparecer convulsiones. La interacción de los IMAO con los opioides también puede manifestarse como toxicidad por opioides: depresión respiratoria hasta el coma (ficha de la FDA del tramadol).

Manejo

La asociación está contraindicada. La ficha técnica de la selegilina la prohíbe con opioides, y las fichas de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) de la selegilina nombran el tramadol de forma expresa. Las fichas del tramadol, la española y la de la FDA, lo contraindican en pacientes tratados con IMAO o que los hayan tomado en los últimos 14 días, y la selegilina es un inhibidor de la MAO-B (ficha técnica de la selegilina). Por eso el tramadol se inicia no antes de 14 días después de retirar la selegilina (fichas del tramadol; ficha de la FDA de la selegilina para la enfermedad de Parkinson). En el cambio inverso, la ficha de la FDA de la selegilina transdérmica exige esperar tras la última dosis de tramadol un plazo de 4 a 5 semividas del fármaco y de sus metabolitos activos, aproximadamente una semana. Si el paciente ha recibido ambos fármacos, se vigilan los signos de síndrome serotoninérgico y, ante la sospecha, se suspende de inmediato el tramadol (ficha de la FDA del tramadol).

Mecanismo

La tranilcipromina inhibe la MAO de forma irreversible. El tramadol inhibe la recaptación de serotonina. La combinación produce síndrome serotoninérgico mortal.

Síntomas

Hipertermia, mioclonías, agitación, convulsiones.

Manejo

Combinación contraindicada. Analgésico alternativo: paracetamol.

Mecanismo

El alprazolam y el tramadol deprimen el sistema nervioso central y el centro respiratorio. El tramadol además reduce el umbral convulsivo y eleva la actividad serotoninérgica. Se han descrito sobredosis fatales.

Síntomas

Somnolencia, sedación, respiración lenta. Pueden aparecer convulsiones (por tramadol) y síncope por hipotensión ortostática. En personas mayores: riesgo de caídas.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Para analgesia en pacientes con alprazolam, paracetamol, AINE o morfina/oxicodona (advirtiendo del riesgo de depresión respiratoria). Como ansiolíticos alternativos: hidroxizina o gabapentinoides.

Mecanismo

Mecanismo doble: el tramadol prolonga débilmente el QT (aditivo con la amiodarona) y reduce el umbral convulsivo. La amiodarona bloquea además CYP2D6 (principal vía de activación del tramadol), por lo que la analgesia se debilita mientras persiste la actividad serotoninérgica.

Síntomas

Prolongación del QT en ECG, palpitaciones, síncope. Pueden aparecer convulsiones, sobre todo con epilepsia previa. Debilitamiento del efecto analgésico del tramadol.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Para analgesia en pacientes con amiodarona, usar paracetamol, AINE (con precaución en insuficiencia cardíaca) o morfina u oxicodona (opioides puros sin efecto QT).

Mecanismo

Riesgo doble. El tramadol bloquea la recaptación de serotonina y noradrenalina y reduce el umbral convulsivo. La amitriptilina (ATC) también bloquea ambas recaptaciones y provoca convulsiones en sobredosis. La acción conjunta supone síndrome serotoninérgico y riesgo convulsivo.

Síntomas

Síndrome serotoninérgico (agitación, temblor, taquicardia, hipertermia) y riesgo de convulsiones. Prolongación del QT: ambos fármacos contribuyen. En personas mayores: ataxia y riesgo de caídas.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Para el dolor neuropático en pacientes con ATC, gabapentina o pregabalina. Para analgesia en pacientes con amitriptilina, paracetamol, AINE o morfina/oxicodona.

Mecanismo

El bupropión bloquea CYP2D6 (vía de conversión del tramadol a su metabolito activo M1). La analgesia cae pero el tramadol original se acumula y aumenta el riesgo de convulsiones. Ambos fármacos también reducen el umbral convulsivo.

Síntomas

Convulsiones (tónico-clónicas generalizadas o focales), agitación, temblor, insomnio. En pacientes con antecedente de epilepsia o trastornos de la conducta alimentaria el riesgo es especialmente alto.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Para analgesia en pacientes con bupropión, paracetamol, AINE o morfina/oxicodona. Para dolor neuropático, gabapentina o pregabalina.

Mecanismo

Riesgo doble: ambos fármacos reducen el umbral convulsivo. El ciprofloxacino bloquea además CYP1A2 (vía menor de activación del tramadol) e influye levemente sobre la actividad serotoninérgica.

Síntomas

Convulsiones, sobre todo en pacientes con antecedente de epilepsia o traumatismo craneoencefálico. Puede aparecer síndrome serotoninérgico si hay otros serotoninérgicos (agitación, temblor, hipertermia).

Manejo

Conviene evitar la asociación en pacientes con epilepsia previa. Como antibióticos alternativos: cefalosporina o nitrofurantoína (sin efecto sobre el umbral convulsivo). Como analgésicos alternativos: paracetamol, un AINE o morfina.

Mecanismo

El tramadol inhibe la recaptación de serotonina, igual que el citalopram, por lo que juntos aumentan el riesgo de síndrome serotoninérgico. Ambos fármacos reducen el umbral convulsivo. La farmacocinética apenas interviene: el citalopram solo es un inhibidor débil del CYP2D6, la enzima que forma el metabolito activo del tramadol.

Síntomas

Síndrome serotoninérgico: agitación, confusión, temblor, mioclonías, hiperreflexia, sudoración, diarrea, taquicardia y, en casos graves, hipertermia y rigidez. Los síntomas suelen aparecer en las primeras 24 horas tras añadir el segundo fármaco o subir la dosis. En pacientes con factores de riesgo cardiaco se vigila aparte el QTc.

Manejo

La ficha técnica española del citalopram indica que no debe utilizarse con medicamentos serotoninérgicos, incluidos los opioides y el tramadol. Para el dolor en un paciente que toma citalopram se elige paracetamol. Si el tramadol es imprescindible, se informa al paciente del riesgo de síndrome serotoninérgico y durante los primeros días y tras cada aumento de dosis se vigilan agitación, temblor, mioclonías, sudoración y fiebre. Ante la sospecha, se suspenden ambos fármacos. La dosis diaria de tramadol no debe superar los 400 mg según la ficha técnica, y en pacientes con epilepsia se usa solo si las circunstancias lo requieren.

Mecanismo

El tramadol y la clozapina deprimen el sistema nervioso central y juntos aumentan el riesgo de sedación profunda, depresión respiratoria, coma y muerte (ficha técnica de tramadol). Ambos reducen el umbral convulsivo: el tramadol puede provocar convulsiones incluso a dosis habituales e incrementa el potencial convulsivo de los antipsicóticos, y con clozapina el riesgo depende de la dosis (fichas técnicas de tramadol y clozapina). La clozapina frena la motilidad intestinal por su potente efecto anticolinérgico y el tramadol también la reduce; juntos aumentan el riesgo de estreñimiento grave y obstrucción intestinal (fichas de clozapina y tramadol de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). El CYP2D6 (citocromo P450 2D6) transforma el tramadol en su metabolito activo. Según la ficha de clozapina de la FDA, la clozapina puede aumentar los niveles de los sustratos del CYP2D6; en cambio, según la ficha española, no se han observado interacciones clínicamente relevantes con fármacos que tienen afinidad por esta enzima. La clozapina no figura en las listas de fármacos serotoninérgicos de las fichas de tramadol y ningún documento describe síndrome serotoninérgico para esta pareja.

Síntomas

Pueden aparecer somnolencia mayor de lo habitual, confusión, pupilas contraídas, respiración lenta y superficial y, en casos graves, coma (ficha técnica de tramadol). Una crisis convulsiva cursa con pérdida brusca de conciencia y convulsiones, y es más probable con dosis altas de cualquiera de los dos fármacos. El estreñimiento, la distensión o el dolor abdominal, las náuseas y los vómitos indican que el tránsito intestinal se ha enlentecido y que el intestino puede llegar a obstruirse (ficha de clozapina de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). Al ponerse de pie, el paciente puede marearse o sufrir un síncope, porque ambos fármacos pueden bajar la presión arterial (fichas de clozapina y tramadol).

Manejo

Según la ficha de tramadol de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA), el tramadol se combina con antipsicóticos solo si no hay otras opciones analgésicas adecuadas. Se usa la dosis eficaz más baja de tramadol y la duración más breve posible del tratamiento conjunto (ficha técnica de tramadol). Si se añade tramadol a un paciente que ya toma clozapina, se empieza con una dosis de tramadol menor de la habitual y se ajusta según la respuesta (fichas de tramadol y clozapina de la FDA). La dosis diaria de tramadol no supera 400 mg, porque por encima de ese límite aumenta el riesgo de convulsiones (ficha técnica de tramadol). La epilepsia no controlada con tratamiento contraindica tanto el tramadol como la clozapina (fichas técnicas de ambos). Si aparecen convulsiones, se reduce la dosis de clozapina y, si es necesario, se inicia tratamiento anticonvulsivante (ficha técnica de clozapina). Se advierte al paciente y a sus cuidadores de la sedación y de los signos de depresión respiratoria y se recomienda no conducir ni manejar maquinaria (fichas de clozapina y tramadol). Se revisa a menudo la función intestinal, el estreñimiento se trata sin demora y en pacientes de alto riesgo se valoran laxantes preventivos (ficha de clozapina de la FDA).

Mecanismo

Riesgo QT aditivo. El tramadol prolonga débilmente el QT y bloquea la recaptación de serotonina y noradrenalina. La dronedarona es un prolongador potente del QT. El tramadol también reduce el umbral convulsivo.

Síntomas

Prolongación del QT en el ECG. Mareo, síncope, palpitaciones. Las formas graves: taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes). El riesgo aumenta con hipopotasemia e hipomagnesemia.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Para analgesia en pacientes con dronedarona, paracetamol, AINE o morfina/oxicodona (sin efecto QT).

Mecanismo

Mecanismo doble. La fluoxetina (ISRS) eleva la serotonina sináptica; el tramadol inhibe débilmente la recaptación de serotonina y la actividad serotoninérgica conjunta se acumula. La fluoxetina además bloquea CYP2D6 (vía de activación del tramadol a O-desmetiltramadol), por lo que la analgesia se debilita.

Síntomas

Síndrome serotoninérgico: agitación, confusión, temblor, mioclonías, hiperreflexia y midriasis. Manifestaciones autonómicas: sudoración, taquicardia, hipertensión y fiebre. Los primeros signos se manifiestan a las pocas horas del uso conjunto.

Manejo

Si un paciente que toma fluoxetina necesita tramadol, inícielo con la dosis mínima y manténgalo en el extremo inferior del intervalo terapéutico. La ficha de la fluoxetina lo exige para todos los fármacos metabolizados por CYP2D6, también durante las 5 semanas posteriores a su retirada. La fluoxetina reduce la formación del metabolito activo del tramadol, por lo que la analgesia puede ser menor y el riesgo de convulsiones y de síndrome serotoninérgico, mayor (ficha de la FDA del tramadol). Al inicio y tras cada aumento de dosis, vigile los signos de síndrome serotoninérgico y suspenda el tramadol si se sospecha. El paracetamol es una opción analgésica adecuada. Los AINE junto con ISRS aumentan el riesgo de hemorragia (ficha de la fluoxetina).

Mecanismo

ISRS (fluvoxamina) + tramadol: síndrome serotoninérgico. El tramadol además reduce el umbral convulsivo.

Síntomas

Síndrome serotoninérgico: agitación, confusión, temblor, mioclonías, hiperreflexia. Manifestaciones autonómicas: sudoración, taquicardia, hipertensión y fiebre. Los primeros signos se manifiestan a las pocas horas del uso conjunto.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Para analgesia en pacientes con fluvoxamina, paracetamol, AINE o morfina/oxicodona. Para dolor neuropático, gabapentina o pregabalina.

Mecanismo

Depresión aditiva del SNC. La gabapentina no reduce el umbral convulsivo, pero las combinaciones opioide-gabapentinoide se asocian a riesgo de depresión respiratoria, sobre todo en personas mayores.

Síntomas

Somnolencia, respiración lenta (frecuencia inferior a 12/min), cianosis labial. Las formas graves cursan con paro respiratorio. En personas mayores: riesgo de caídas.

Manejo

La asociación es posible en el dolor neuropático. Mantener dosis mínimas, empezar bajo. Advertir al paciente sobre la somnolencia y la ataxia. En personas mayores: mayor vigilancia de caídas.

Mecanismo

El tramadol reduce el umbral convulsivo y prolonga el QT. El haloperidol es un prolongador potente del QT, sobre todo por vía parenteral. Riesgo aditivo de convulsiones y torsades de pointes.

Síntomas

Prolongación del QT en el ECG. Mareo, síncope, palpitaciones. Las formas graves: taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes). El riesgo aumenta con hipopotasemia e hipomagnesemia.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Para analgesia en pacientes con haloperidol, paracetamol, AINE o morfina/oxicodona. Como antipsicóticos alternativos: olanzapina o aripiprazol.

Mecanismo

El tramadol es un opioide serotoninérgico; la mirtazapina eleva la transmisión serotoninérgica por bloqueo α2. Riesgo aditivo de síndrome serotoninérgico.

Síntomas

Síndrome serotoninérgico: agitación, confusión, temblor, mioclonías, hiperreflexia. Manifestaciones autonómicas: sudoración, taquicardia, fiebre.

Manejo

Si un paciente que toma mirtazapina necesita tramadol, inícielo con una dosis baja y mantenga el tratamiento lo más corto posible. La mirtazapina aumenta el efecto sedante de los opioides (ficha de la mirtazapina) y la ficha del tramadol exige la dosis eficaz más baja y la duración más breve con depresores del SNC. Al inicio y tras cada aumento de dosis, vigile los signos de síndrome serotoninérgico y la somnolencia excesiva. Suspenda el tramadol si se sospecha un síndrome serotoninérgico. Ambos fármacos reducen el umbral convulsivo. En la epilepsia, use tramadol solo si es imprescindible; en la epilepsia no controlada está contraindicado (ficha del tramadol).

Mecanismo

Depresión aditiva del SNC y del centro respiratorio. El tramadol además es serotoninérgico y reduce el umbral convulsivo.

Síntomas

Somnolencia, respiración lenta (frecuencia inferior a 12/min), cianosis labial. Las formas graves cursan con paro respiratorio. En personas mayores: riesgo de caídas.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Para reforzar la analgesia opioide en pacientes con tramadol, cambiar a un agonista opioide puro (morfina, oxicodona) y suspender el tramadol. La doble terapia opioide solo se utiliza en cuidados paliativos con seguimiento respiratorio estrecho.

Mecanismo

El tramadol y la oxicodona son agonistas opioides y sus efectos depresores sobre el sistema nervioso central (SNC) y la respiración se suman. Las fichas técnicas de ambos incluyen «otros opioides» entre los depresores del SNC cuyo uso concomitante aumenta el riesgo de sedación, depresión respiratoria, coma y muerte (ficha de tramadol, AEMPS, sección 4.5; ficha de oxicodona, AEMPS, sección 4.5). El tramadol tiene un segundo mecanismo: inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina, y la ficha de oxicodona de la FDA lo incluye entre los fármacos serotoninérgicos cuya combinación con opioides ha producido síndrome serotoninérgico (ficha de oxicodona, FDA, sección 7). El tramadol también reduce el umbral convulsivo y otros opioides aumentan ese riesgo (ficha de tramadol, FDA, sección 5.10). Ambos fármacos se metabolizan por las enzimas CYP3A4 y CYP2D6, pero las fichas no describen ningún efecto de uno sobre las concentraciones del otro.

Síntomas

Somnolencia, enlentecimiento, confusión, respiración lenta y superficial, pupilas contraídas, descenso de la presión arterial; en los casos graves, sedación profunda, coma y muerte (ficha de tramadol, AEMPS, secciones 4.4 y 4.5; ficha de oxicodona, FDA, sección 5.3). El riesgo es máximo al inicio del uso concomitante y tras un aumento de dosis, y en pacientes mayores, debilitados o con enfermedad pulmonar crónica (ficha de oxicodona, FDA, secciones 5.2 y 5.8). Signos de síndrome serotoninérgico: agitación, alucinaciones, taquicardia, presión arterial lábil, fiebre, hiperreflexia, descoordinación, rigidez muscular, náuseas, vómitos y diarrea, por lo general en las primeras horas o días del uso conjunto (ficha de tramadol, FDA, sección 5.9). El tramadol puede provocar convulsiones incluso a las dosis recomendadas y otros opioides aumentan ese riesgo (ficha de tramadol, FDA, sección 5.10).

Manejo

Dos opioides juntos se prescriben solo cuando no hay otras opciones de tratamiento, con la dosis eficaz más baja y durante el menor tiempo posible (ficha de tramadol, AEMPS, secciones 4.4 y 4.5; ficha de oxicodona, AEMPS, secciones 4.4 y 4.5; ficha de oxicodona, FDA, sección 7). La ficha de oxicodona de liberación prolongada admite un opioide de liberación inmediata como medicación de rescate; si el rescate se necesita más de dos veces al día, se aumenta la dosis de oxicodona de liberación prolongada (ficha de oxicodona, AEMPS, sección 4.2). Si se inicia la oxicodona en un paciente que ya toma tramadol, se empieza con un tercio o la mitad de la dosis inicial habitual (ficha de oxicodona, FDA, sección 2.6). La dosis de tramadol no supera los 400 mg al día, porque por encima de ese límite aumenta el riesgo de convulsiones (ficha de tramadol, AEMPS, secciones 4.2 y 4.4). Se vigila al paciente por si aparecen depresión respiratoria y sedación, sobre todo en los primeros días y tras un aumento de dosis, y se informa al paciente y a sus cuidadores de estos signos (ficha de tramadol, AEMPS, sección 4.4; ficha de oxicodona, AEMPS, sección 4.4). La FDA aconseja hablar con el paciente de un antídoto opioide, naloxona o nalmefeno (ficha de oxicodona, FDA, sección 5.3). Si se sospecha un síndrome serotoninérgico, se suspenden de inmediato el tramadol y la oxicodona (ficha de tramadol, FDA, sección 7; ficha de oxicodona, FDA, sección 7).

Mecanismo

Similar a tramadol + gabapentina: depresión aditiva del SNC y riesgo de convulsiones (el tramadol reduce el umbral). La FDA emitió en 2019 una advertencia sobre depresión respiratoria en combinaciones opioide-gabapentinoide.

Síntomas

Somnolencia, sedación, respiración lenta. Pueden aparecer convulsiones (por tramadol) y síncope por hipotensión ortostática. En personas mayores: riesgo de caídas.

Manejo

La asociación es posible en el dolor neuropático. Mantener dosis mínimas, empezar bajo. Advertir al paciente sobre la somnolencia y la ataxia. En personas mayores: mayor vigilancia de caídas. Como opioide alternativo en dolor neuropático: agonista opioide puro (morfina, oxicodona) sin actividad serotoninérgica.

Mecanismo

Depresión aditiva del SNC más reducción del umbral convulsivo (el tramadol lo reduce, la quetiapina a dosis altas).

Síntomas

Sedación profunda, somnolencia, ataxia. Pueden aparecer convulsiones (sobre todo con epilepsia previa). En personas mayores: riesgo de caídas.

Manejo

Conviene evitar la asociación con quetiapina por encima de 300 mg. Para analgesia en pacientes con quetiapina, paracetamol, AINE o morfina/oxicodona (sin actividad serotoninérgica).

Mecanismo

La sertralina (ISRS) eleva la serotonina sináptica y el tramadol bloquea la recaptación de serotonina y noradrenalina. La acción conjunta amplifica la transmisión serotoninérgica. La sertralina además bloquea CYP2D6 (menos que la fluoxetina), vía de activación del tramadol.

Síntomas

Síndrome serotoninérgico: agitación, confusión, temblor, mioclonías, hiperreflexia y midriasis. Manifestaciones autonómicas: sudoración, taquicardia, hipertensión y fiebre. Los primeros signos se manifiestan a las pocas horas del uso conjunto.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Para analgesia en pacientes con sertralina, paracetamol, AINE o morfina/oxicodona. Para analgesia crónica, gabapentina o pregabalina en el dolor neuropático.

Mecanismo

Venlafaxina (IRSN) + tramadol: síndrome serotoninérgico y riesgo aditivo de convulsiones. El tramadol es un inhibidor débil de la recaptación de serotonina y noradrenalina con efecto proconvulsivante.

Síntomas

Síndrome serotoninérgico: agitación, confusión, temblor, mioclonías, hiperreflexia. Manifestaciones autonómicas: sudoración, taquicardia, fiebre.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Para analgesia en pacientes con venlafaxina, paracetamol, AINE o morfina/oxicodona (sin actividad serotoninérgica). Para dolor neuropático: gabapentina o pregabalina.

Mecanismo

Prolongación QT aditiva (el tramadol prolonga débilmente el QT). Riesgo serotoninérgico débil (el tramadol inhibe la recaptación de serotonina).

Síntomas

Prolongación del QT en el ECG. Mareo, síncope, palpitaciones. En raras ocasiones: taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes). El riesgo aumenta con hipopotasemia, hipomagnesemia, bradicardia y cardiopatía isquémica.

Manejo

En ciclos cortos de azitromicina (3 a 5 días) en pacientes sin cardiopatía, la asociación se admite. En epilepsia: vigilar la reducción del umbral convulsivo por tramadol. Como analgésico alternativo: paracetamol o morfina/oxicodona (sin efecto QT).

Mecanismo

La duloxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN). El tramadol también inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina, así que juntos suman efecto serotoninérgico y elevan el riesgo de síndrome serotoninérgico. El tramadol baja el umbral convulsivo, y con un IRSN este riesgo aumenta (ficha técnica del tramadol). También hay una parte cinética: la duloxetina es un inhibidor moderado de la CYP2D6 (ficha técnica de la duloxetina), y el tramadol necesita esta enzima para formar el metabolito que aporta la mayor parte de la analgesia. Se forma menos metabolito activo y sube la concentración del propio tramadol (ficha de la FDA del tramadol).

Síntomas

Síndrome serotoninérgico: agitación, confusión, temblor, mioclonías, hiperreflexia. Manifestaciones autonómicas: sudoración, taquicardia, tensión arterial lábil y fiebre. Digestivas: náuseas, vómitos y diarrea. Con esta asociación pueden aparecer convulsiones. Si se forma menos metabolito activo del tramadol, la analgesia es más débil de lo esperado.

Manejo

La asociación se utiliza si está clínicamente justificada (fichas técnicas de ambos). En un paciente con depresión, la ficha de la FDA del tramadol aconseja valorar primero un analgésico no opioide. La dosis diaria de tramadol no supera los 400 mg, porque por encima aumenta el riesgo de convulsiones. Con epilepsia no controlada el tramadol está contraindicado; con epilepsia controlada se usa solo si las circunstancias lo requieren (ficha técnica del tramadol). Al inicio del tratamiento conjunto y tras cada aumento de dosis se vigilan los signos de síndrome serotoninérgico. Si aparecen, se suspenden de inmediato el tramadol y la duloxetina y se inicia tratamiento sintomático (fichas de la FDA de ambos). La presión arterial se mide antes de iniciar la duloxetina y de forma periódica durante el tratamiento, y con hipertensión no controlada la duloxetina no se inicia (fichas de la duloxetina). Si se retira la duloxetina y se mantiene el tramadol, se forma más metabolito activo: se valora bajar la dosis de tramadol y se vigilan la somnolencia y la respiración (ficha de la FDA del tramadol).

Mecanismo

Esta pareja coincide en tres puntos. El tramadol inhibe la recaptación de serotonina, por lo que junto con el escitalopram aumenta el riesgo de síndrome serotoninérgico. Ambos fármacos bajan el umbral convulsivo (fichas técnicas de ambos). El tercer punto es cinético: la mayor parte de la analgesia procede de un metabolito del tramadol que se forma por la CYP2D6, y el escitalopram inhibe esta enzima (ficha técnica del escitalopram). Se forma menos metabolito activo y sube la concentración del propio tramadol (ficha de la FDA del tramadol).

Síntomas

Síndrome serotoninérgico: agitación, confusión, temblor, mioclonías, hiperreflexia, sudoración, diarrea, taquicardia y, en casos graves, hipertermia y rigidez. Con esta asociación pueden aparecer convulsiones, también sin síndrome serotoninérgico. Si se forma menos metabolito activo del tramadol, la analgesia es más débil de lo esperado.

Manejo

La asociación se admite, pero exige vigilancia. En un paciente con depresión, la ficha de la FDA del tramadol aconseja valorar primero un analgésico no opioide. Si el tramadol es necesario, la dosis diaria no supera los 400 mg, porque por encima aumenta el riesgo de convulsiones (ficha técnica del tramadol). Con epilepsia no controlada el tramadol está contraindicado; con epilepsia controlada se usa solo si las circunstancias lo requieren y con vigilancia estrecha (fichas técnicas de ambos). Al inicio del tratamiento conjunto y tras cada aumento de dosis se vigilan los signos de síndrome serotoninérgico. Si aparecen, se suspenden de inmediato los dos fármacos y se inicia tratamiento sintomático (ficha técnica del escitalopram). Si se va a iniciar el escitalopram, antes se corrigen el potasio y el magnesio, y con cardiopatía estable se valora un ECG. Con QT alargado el escitalopram está contraindicado. Si aparecen signos de arritmia, como palpitaciones, latidos irregulares o desmayo, se retira el escitalopram y se realiza un ECG (ficha técnica del escitalopram).

Mecanismo

Ambos bajan el umbral convulsivo. Riesgo aditivo, sobre todo en sobredosis de teofilina o en pacientes con epilepsia o traumatismo craneal previo.

Síntomas

Temblor, nerviosismo, ansiedad; en casos graves, convulsiones. Los síntomas aparecen al subir las dosis de teofilina o tramadol.

Manejo

Evitar la asociación en epilepsia o traumatismo craneal previo. A dosis terapéuticas habituales de teofilina y ciclos cortos de tramadol (3 a 5 días), la asociación se admite en jóvenes. Mantener los niveles de teofilina en la mitad inferior del rango normal (10 a 15 mcg/mL). Alternativas analgésicas: paracetamol con codeína, o gabapentina en dolor neuropático.

Mecanismo

El tramadol afecta indirectamente al metabolismo de la warfarina por CYP2C9 a través de CYP2D6. Se han descrito aumentos del INR de 1 a 2 puntos al añadir tramadol, sobre todo en personas mayores.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, heces negras o alquitranadas, hematuria. Mayor riesgo en personas mayores, antecedente de úlcera péptica y enfermedad renal crónica.

Manejo

Al iniciar tramadol, controlar INR a los 5 a 7 días. Para dolor marcado, alternativas: paracetamol hasta 2 g/día o un ciclo corto de tramadol 50 mg por la noche. Opioides a dosis altas y AINE son menos preferibles.