Clozapina

Mecanismo

La clozapina y el metamizol pueden causar agranulocitosis, un descenso brusco de neutrófilos con riesgo de infecciones graves y mortales (fichas técnicas de ambos). Con metamizol la reacción no depende de la dosis y puede aparecer en cualquier momento del tratamiento o poco después de suspenderlo, incluso en pacientes que lo tomaron antes sin problemas (ficha técnica de metamizol). El metamizol es un analgésico pirazolónico. En la ficha de clozapina, los analgésicos pirazolónicos figuran entre los supresores de la médula ósea, que, junto con clozapina, aumentan el riesgo y la gravedad de la supresión medular. El metamizol además baja la fiebre, y en un paciente que toma clozapina la fiebre es la señal para hacer un recuento urgente. El metamizol induce la enzima CYP3A4 del citocromo P450 (ficha técnica de metamizol) y los inductores del citocromo P450 pueden reducir los niveles de clozapina (ficha técnica de clozapina), aunque ninguna ficha trata esta pareja de forma específica.

Síntomas

La agranulocitosis empieza con fiebre, escalofríos, dolor de garganta y lesiones dolorosas en las mucosas de la boca, la nariz, la garganta o la zona genital o anal (ficha técnica de metamizol). En un paciente que toma clozapina, cualquier signo de infección o un cuadro de tipo gripal es una señal de alarma (ficha técnica de clozapina). El metamizol baja la fiebre, por lo que algunos síntomas iniciales pueden pasar desapercibidos (ficha técnica de metamizol). En el hemograma cae el recuento absoluto de neutrófilos.

Manejo

La combinación está contraindicada (ficha técnica de clozapina, secciones 4.3 y 4.5): no se inicia clozapina junto con sustancias con un potencial conocido e importante de causar agranulocitosis, y no se usa con supresores de la médula ósea, entre los que figuran los analgésicos pirazolónicos. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) recomienda una anamnesis detallada antes de prescribir metamizol para evitar su uso en pacientes tratados con medicamentos que pueden producir agranulocitosis (nota MUH (FV) 15/2018). Por eso no se prescribe metamizol para el dolor ni la fiebre a un paciente que toma clozapina. Si el paciente ya toma ambos, se valora controlar el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) con más frecuencia que la pauta habitual (ficha de clozapina de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). Ante fiebre, escalofríos, dolor de garganta o úlceras en la boca se hace un hemograma completo con fórmula leucocitaria y se suspende el metamizol de inmediato, sin esperar al resultado (ficha técnica de metamizol). Con temperatura de 38,5 °C o más se interrumpe la clozapina y se determina el RAN (ficha de clozapina de la FDA). Si el RAN baja de 1000/mm³, se suspende la clozapina de inmediato, se repite el recuento a diario y no se vuelve a exponer al paciente a clozapina (ficha técnica de clozapina).

Mecanismo

El tramadol y la clozapina deprimen el sistema nervioso central y juntos aumentan el riesgo de sedación profunda, depresión respiratoria, coma y muerte (ficha técnica de tramadol). Ambos reducen el umbral convulsivo: el tramadol puede provocar convulsiones incluso a dosis habituales e incrementa el potencial convulsivo de los antipsicóticos, y con clozapina el riesgo depende de la dosis (fichas técnicas de tramadol y clozapina). La clozapina frena la motilidad intestinal por su potente efecto anticolinérgico y el tramadol también la reduce; juntos aumentan el riesgo de estreñimiento grave y obstrucción intestinal (fichas de clozapina y tramadol de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). El CYP2D6 (citocromo P450 2D6) transforma el tramadol en su metabolito activo. Según la ficha de clozapina de la FDA, la clozapina puede aumentar los niveles de los sustratos del CYP2D6; en cambio, según la ficha española, no se han observado interacciones clínicamente relevantes con fármacos que tienen afinidad por esta enzima. La clozapina no figura en las listas de fármacos serotoninérgicos de las fichas de tramadol y ningún documento describe síndrome serotoninérgico para esta pareja.

Síntomas

Pueden aparecer somnolencia mayor de lo habitual, confusión, pupilas contraídas, respiración lenta y superficial y, en casos graves, coma (ficha técnica de tramadol). Una crisis convulsiva cursa con pérdida brusca de conciencia y convulsiones, y es más probable con dosis altas de cualquiera de los dos fármacos. El estreñimiento, la distensión o el dolor abdominal, las náuseas y los vómitos indican que el tránsito intestinal se ha enlentecido y que el intestino puede llegar a obstruirse (ficha de clozapina de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). Al ponerse de pie, el paciente puede marearse o sufrir un síncope, porque ambos fármacos pueden bajar la presión arterial (fichas de clozapina y tramadol).

Manejo

Según la ficha de tramadol de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA), el tramadol se combina con antipsicóticos solo si no hay otras opciones analgésicas adecuadas. Se usa la dosis eficaz más baja de tramadol y la duración más breve posible del tratamiento conjunto (ficha técnica de tramadol). Si se añade tramadol a un paciente que ya toma clozapina, se empieza con una dosis de tramadol menor de la habitual y se ajusta según la respuesta (fichas de tramadol y clozapina de la FDA). La dosis diaria de tramadol no supera 400 mg, porque por encima de ese límite aumenta el riesgo de convulsiones (ficha técnica de tramadol). La epilepsia no controlada con tratamiento contraindica tanto el tramadol como la clozapina (fichas técnicas de ambos). Si aparecen convulsiones, se reduce la dosis de clozapina y, si es necesario, se inicia tratamiento anticonvulsivante (ficha técnica de clozapina). Se advierte al paciente y a sus cuidadores de la sedación y de los signos de depresión respiratoria y se recomienda no conducir ni manejar maquinaria (fichas de clozapina y tramadol). Se revisa a menudo la función intestinal, el estreñimiento se trata sin demora y en pacientes de alto riesgo se valoran laxantes preventivos (ficha de clozapina de la FDA).

Mecanismo

La ficha técnica de la clozapina califica la interacción de farmacodinámica y no precisa su mecanismo. La clozapina por sí sola reduce el umbral convulsivo, y el riesgo de crisis aumenta con la dosis (etiqueta de Clozaril, FDA); además causa neutropenia y miocarditis. Al añadir ácido valproico, las fichas describen crisis epilépticas raras pero graves, incluso en pacientes sin epilepsia, casos aislados de delirio y un mayor riesgo de neutropenia y miocarditis inducidas por la clozapina (fichas de clozapina y valproato). Los fármacos no modifican sus concentraciones entre sí: en 11 pacientes con psicosis no se observó interacción farmacocinética (etiqueta del ácido valproico, FDA).

Síntomas

Crisis epiléptica, incluso en personas sin epilepsia, confusión y delirio (ficha técnica de la clozapina). Signos de neutropenia: fiebre, dolor de garganta, úlceras en la boca o la garganta, síntomas gripales, cualquier infección (ficha de la clozapina). Signos de miocarditis, sobre todo en los dos primeros meses de tratamiento con clozapina: taquicardia persistente en reposo, palpitaciones, arritmias, dolor torácico, disnea, taquipnea, fatiga sin causa aparente, síntomas gripales (ficha de la clozapina).

Manejo

Las fichas no prohíben la combinación: el valproato se administra con clozapina bajo una cuidadosa monitorización de ambos tratamientos (fichas de clozapina y valproato). Con clozapina se determina el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) semanalmente durante las primeras 18 semanas y luego mensualmente hasta completar el primer año, con recuentos adicionales tras añadir ácido valproico, sobre todo en el periodo inicial (ficha de la clozapina). Con un RAN de 1000–1499/mm3 se continúa la clozapina con recuentos dos veces por semana hasta que se estabilicen; por debajo de 1000/mm3 se interrumpe de inmediato y no se vuelve a exponer al paciente (ficha de la clozapina). Ante fiebre, dolor de garganta o cualquier infección se realiza el RAN de inmediato (ficha de la clozapina). Antes de iniciar el valproato se hace un hemograma completo con plaquetas y pruebas de coagulación (ficha del valproato). Ante taquicardia persistente en reposo, dolor torácico, disnea o síntomas gripales se interrumpe rápidamente la clozapina y se remite al paciente al cardiólogo; tras una miocarditis no se reexpone (ficha de la clozapina). Tras una crisis se reduce la dosis de clozapina y, si es necesario, se inicia tratamiento anticonvulsivante (ficha de la clozapina); el riesgo de crisis aumenta con la dosis, por lo que la clozapina se inicia con dosis baja y se sube despacio (etiqueta de Clozaril, FDA). No hace falta ajustar dosis por las concentraciones: no se observó interacción farmacocinética (etiqueta del ácido valproico, FDA).