Metamizol sódico

Mecanismo

La clozapina y el metamizol pueden causar agranulocitosis, un descenso brusco de neutrófilos con riesgo de infecciones graves y mortales (fichas técnicas de ambos). Con metamizol la reacción no depende de la dosis y puede aparecer en cualquier momento del tratamiento o poco después de suspenderlo, incluso en pacientes que lo tomaron antes sin problemas (ficha técnica de metamizol). El metamizol es un analgésico pirazolónico. En la ficha de clozapina, los analgésicos pirazolónicos figuran entre los supresores de la médula ósea, que, junto con clozapina, aumentan el riesgo y la gravedad de la supresión medular. El metamizol además baja la fiebre, y en un paciente que toma clozapina la fiebre es la señal para hacer un recuento urgente. El metamizol induce la enzima CYP3A4 del citocromo P450 (ficha técnica de metamizol) y los inductores del citocromo P450 pueden reducir los niveles de clozapina (ficha técnica de clozapina), aunque ninguna ficha trata esta pareja de forma específica.

Síntomas

La agranulocitosis empieza con fiebre, escalofríos, dolor de garganta y lesiones dolorosas en las mucosas de la boca, la nariz, la garganta o la zona genital o anal (ficha técnica de metamizol). En un paciente que toma clozapina, cualquier signo de infección o un cuadro de tipo gripal es una señal de alarma (ficha técnica de clozapina). El metamizol baja la fiebre, por lo que algunos síntomas iniciales pueden pasar desapercibidos (ficha técnica de metamizol). En el hemograma cae el recuento absoluto de neutrófilos.

Manejo

La combinación está contraindicada (ficha técnica de clozapina, secciones 4.3 y 4.5): no se inicia clozapina junto con sustancias con un potencial conocido e importante de causar agranulocitosis, y no se usa con supresores de la médula ósea, entre los que figuran los analgésicos pirazolónicos. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) recomienda una anamnesis detallada antes de prescribir metamizol para evitar su uso en pacientes tratados con medicamentos que pueden producir agranulocitosis (nota MUH (FV) 15/2018). Por eso no se prescribe metamizol para el dolor ni la fiebre a un paciente que toma clozapina. Si el paciente ya toma ambos, se valora controlar el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) con más frecuencia que la pauta habitual (ficha de clozapina de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). Ante fiebre, escalofríos, dolor de garganta o úlceras en la boca se hace un hemograma completo con fórmula leucocitaria y se suspende el metamizol de inmediato, sin esperar al resultado (ficha técnica de metamizol). Con temperatura de 38,5 °C o más se interrumpe la clozapina y se determina el RAN (ficha de clozapina de la FDA). Si el RAN baja de 1000/mm³, se suspende la clozapina de inmediato, se repite el recuento a diario y no se vuelve a exponer al paciente a clozapina (ficha técnica de clozapina).

Mecanismo

La ficha técnica del metamizol lo dice literalmente: puede reducir el efecto antiplaquetario del ácido acetilsalicílico si se administran de forma concomitante, por lo que debe usarse con precaución en pacientes que toman AAS a dosis bajas como cardioprotector. El mecanismo es el mismo que se describió antes para el ibuprofeno, competencia por el acceso a la ciclooxigenasa plaquetaria, y afecta justo a la indicación que no admite pérdidas de eficacia.

Síntomas

La pérdida de antiagregación no se nota: no hay síntoma que avise. Lo que se ve es el desenlace que el AAS debía evitar, y solo en pacientes con enfermedad coronaria o ictus previo. Del metamizol se mantienen sus propias señales hematológicas.

Manejo

En paciente con AAS 100 mg como cardioprotección, el analgésico de elección es el paracetamol, que no compite por la ciclooxigenasa plaquetaria. Si el metamizol resulta necesario, se usa en pautas cortas y se evita administrarlo justo antes del AAS.

Mecanismo

El metamizol es una pirazolona con acción analgésica central y espasmolítica, no un AINE clásico, así que la prohibición de sumar AINE no se le aplica y el daño gástrico directo es menor. Lo que sí aporta es un riesgo propio: la revisión europea que resume la AEMPS confirmó la agranulocitosis como reacción rara e imprevisible, y recomendó usarlo en tratamientos cortos y a la dosis mínima. La combinación tampoco es neutra en el plano metabólico, porque el metamizol induce CYP2B6 y CYP3A4.

Síntomas

La señal que no conviene pasar por alto pertenece al metamizol: fiebre que vuelve, dolor de garganta, llagas en la boca, infección que no cura. Cualquiera de ellas en los días de tratamiento obliga a suspenderlo y hacer un hemograma. Del ibuprofeno siguen el riesgo digestivo y el renal, sin cambios por la asociación.

Manejo

Se pueden alternar en dolor agudo intenso cuando uno solo no basta, en pautas de pocos días. El metamizol no se prolonga sin control y se retira ante fiebre o infección nueva. En pacientes que toman bupropión, metadona, valproato, ciclosporina, tacrolimus o sertralina, el metamizol baja sus niveles y conviene elegir otro analgésico.

Mecanismo

El ketorolaco es el AINE con mayor riesgo digestivo del grupo y su ficha técnica lo contraindica en pacientes en tratamiento con aspirina u otros AINE. El metamizol no entra en esa categoría, así que la pareja no queda contraindicada, pero suma dos riesgos distintos sobre el mismo paciente: hemorragia digestiva por el ketorolaco y agranulocitosis por el metamizol. La analgesia adicional es modesta comparada con ese peso.

Síntomas

Del ketorolaco: heces negras, vómito en posos de café, dolor epigástrico, menos orina. Del metamizol: fiebre que vuelve, dolor de garganta, llagas en la boca. La combinación en mayores de 65 años o con úlcera previa concentra ambos escenarios.

Manejo

La pauta de ketorolaco es corta por ficha técnica y no admite otro AINE en paralelo; el metamizol puede acompañarlo en dolor agudo intenso, pero conviene revisar si el paracetamol cubre el hueco antes de sumarlo. Se mantiene protección gástrica mientras dure el ketorolaco y se vigila el hemograma si el metamizol se prolonga.

Mecanismo

Ninguna ficha nombra esta combinación; los riesgos se derivan de las propiedades de cada fármaco. El metamizol puede causar una agranulocitosis independiente de la dosis (ficha técnica de metamizol), y la ficha de venlafaxina también incluye agranulocitosis, neutropenia y anemia aplásica entre las reacciones adversas raras y trombocitopenia entre las muy raras. La venlafaxina puede reducir la función plaquetaria y aumenta el riesgo de hemorragia, también gastrointestinal (ficha técnica de venlafaxina). Con metamizol también se han descrito hemorragias gastrointestinales, muchas en pacientes que recibían a la vez otros fármacos asociados a este tipo de sangrado, como los antiinflamatorios no esteroideos (ficha de metamizol). El metamizol puede actuar en parte a través del sistema nervioso central (ficha de metamizol), y las fichas de venlafaxina piden precaución con otras sustancias activas sobre el sistema nervioso central. El metamizol induce las enzimas del citocromo P450 CYP2B6 y CYP3A4 y puede reducir los niveles de los fármacos que nombra su ficha, pero la venlafaxina no figura en esa lista. La venlafaxina se transforma en su metabolito activo sobre todo a través del CYP2D6 (fichas de ambos).

Síntomas

Las hemorragias con venlafaxina van desde equimosis, hematomas, epistaxis y petequias hasta hemorragias gastrointestinales potencialmente mortales (ficha técnica de venlafaxina). La hemorragia gastrointestinal se manifiesta con heces negras, vómitos con sangre o en posos de café y debilidad. La agranulocitosis empieza con fiebre, escalofríos, dolor de garganta y cambios dolorosos en las mucosas de la boca, la nariz, la garganta o la zona genital o anal; el metamizol baja la fiebre, por lo que algunos de estos signos pueden pasar desapercibidos (ficha técnica de metamizol). Otros signos de discrasia sanguínea son hematomas, sangrado, palidez, fiebre persistente y malestar general (ficha de metamizol).

Manejo

La combinación es aceptable bajo control: ninguna ficha la prohíbe ni la nombra. Las fichas de venlafaxina recomiendan precaución cuando se toma con otras sustancias activas sobre el sistema nervioso central (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS, sección 4.5; Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA, sección 7.2), y en pacientes con predisposición a hemorragias la venlafaxina se usa con precaución (AEMPS, 4.4). Se indica al paciente que, si aparecen fiebre, dolor de garganta, úlceras en la boca, hematomas, sangrado o palidez, deje el metamizol y consulte de inmediato al médico (ficha de metamizol, 4.4). Ante la sospecha de agranulocitosis se hace un hemograma completo con fórmula leucocitaria y se suspende el metamizol sin esperar al resultado. Si se confirma la agranulocitosis, no se reinicia el metamizol (ficha de metamizol, 4.4). En pacientes de edad avanzada o con la función renal o hepática alterada, el metamizol se usa solo tras valorar el balance beneficio-riesgo (ficha de metamizol, 4.4). La venlafaxina no figura en la lista de fármacos cuyos niveles reduce el metamizol por inducción enzimática, y las fichas no dan otras indicaciones sobre la farmacocinética de esta combinación (ficha de metamizol, 4.5).

Mecanismo

Ninguno de los dos es un AINE y sus mecanismos no coinciden, así que la combinación se emplea para cubrir picos de dolor o fiebre alternando tomas. El metamizol induce CYP2B6 y CYP3A4, vías que no gobiernan el metabolismo del paracetamol, de modo que no se modifican entre sí.

Síntomas

La asociación no crea un cuadro propio. El techo del paracetamol sigue en 4 g diarios, y el del metamizol lo marca el riesgo hematológico: fiebre que reaparece, dolor de garganta o llagas en la boca durante el tratamiento apuntan a agranulocitosis y no a la infección que se estaba tratando.

Manejo

Se alternan cada 4-6 horas contando por separado la dosis diaria de cada uno. El metamizol se usa en pautas cortas por su perfil hematológico; el paracetamol se queda por debajo de 4 g y menos en hepatopatía, peso bajo o consumo habitual de alcohol.