Metotrexato

Mecanismo

El cotrimoxazol contiene trimetoprim, un inhibidor de la dihidrofolato reductasa. El metotrexato bloquea la misma diana enzimática. El uso conjunto intensifica el efecto antifólico y suprime la hematopoyesis. La literatura recoge pancitopenia fatal y mucositis grave, incluso a las dosis bajas reumatológicas.

Síntomas

Estomatitis, aftas orales y náuseas. A continuación, descenso de leucocitos y plaquetas en la analítica: mayor susceptibilidad a infecciones y a sangrado. Las formas graves evolucionan a pancitopenia fatal. Los síntomas se manifiestan tras 1 o 2 semanas de la asociación.

Manejo

La asociación no se recomienda. En la infección urinaria del paciente con metotrexato conviene utilizar nitrofurantoína o fosfomicina. En la infección por Pneumocystis, donde el cotrimoxazol no admite sustitución, el metotrexato se suspende durante el ciclo de antibiótico y el hemograma se controla cada 3 a 5 días. La suplementación con ácido fólico es obligatoria.

Mecanismo

La aspirina suprime la secreción tubular del metotrexato y lo desplaza de la unión a la albúmina. La concentración plasmática de metotrexato aumenta, especialmente peligroso a dosis oncológicas.

Síntomas

Aftas orales (mucositis), náuseas, diarrea y caída del cabello. En el hemograma descienden leucocitos, plaquetas y hematíes. Las formas graves cursan con pancitopenia fatal, nefrotoxicidad y hepatotoxicidad.

Manejo

Las fichas técnicas del ácido acetilsalicílico (AAS), también las de 100 mg, contraindican el AAS durante el tratamiento con metotrexato a dosis de 15 mg/semana o superiores (fichas técnicas del AAS 100 mg y 500 mg). Con dosis inferiores a 15 mg/semana se tiene en cuenta la interacción, sobre todo con la función renal alterada; si la asociación es necesaria, se vigilan el hemograma y la función renal, especialmente los primeros días (fichas técnicas del AAS). La ficha técnica del metotrexato para indicaciones reumatológicas permite continuar AINE y salicilatos con dosis bajas de metotrexato solo bajo estricta supervisión médica; con insuficiencia renal, incluso leve, no se recomienda asociar AINE, y mientras se toman se acortan los intervalos de control del hemograma y de la función renal (ficha técnica del metotrexato 2,5 mg). Con dosis altas oncológicas no se administran AINE antes ni junto con el metotrexato (ficha técnica del metotrexato 100 mg/ml). Si la asociación no puede evitarse, la FDA aconseja vigilar de cerca las reacciones adversas del metotrexato (ficha del metotrexato, FDA).

Mecanismo

La amoxicilina y otras penicilinas compiten con el metotrexato por la secreción tubular renal. El aclaramiento del metotrexato cae y la concentración plasmática sube: riesgo de mielosupresión y toxicidad a dosis oncológicas.

Síntomas

Aftas orales (mucositis), náuseas, diarrea, caída del cabello. En el hemograma descienden leucocitos, plaquetas y hematíes. Las formas graves: pancitopenia fatal y nefrotoxicidad.

Manejo

A dosis oncológicas, evitar la amoxicilina. Como antibióticos alternativos: cefalosporina o macrólido (azitromicina, doxiciclina). A dosis reumatológicas bajas, un ciclo corto de amoxicilina se admite con control del hemograma.

Mecanismo

Los AINE pueden reducir la excreción renal del metotrexato y aumentar su toxicidad hematológica, digestiva y renal (fichas técnicas del metotrexato). Para el celecoxib en concreto no se observó un efecto significativo sobre la farmacocinética del metotrexato a dosis reumatológicas (ficha técnica del celecoxib). La ficha del celecoxib de la FDA también indica que el celecoxib no modifica la farmacocinética del metotrexato, pero advierte que la asociación de AINE con metotrexato puede aumentar el riesgo de toxicidad: neutropenia, trombocitopenia, disfunción renal.

Síntomas

Aftas orales (mucositis), náuseas, diarrea, caída del cabello. En el hemograma descienden leucocitos, plaquetas y hematíes. Las formas graves: pancitopenia fatal y nefrotoxicidad.

Manejo

Con dosis altas oncológicas de metotrexato no se administran AINE antes ni junto con él (ficha técnica del metotrexato 100 mg/ml). Con dosis bajas reumatológicas los AINE pueden mantenerse solo bajo estricta supervisión médica, y con insuficiencia renal, incluso leve, no se recomienda la asociación (ficha técnica del metotrexato 2,5 mg). Se extrema la precaución si el AINE y el metotrexato se administran con menos de 24 horas de diferencia, porque puede subir la concentración de metotrexato (ficha técnica del metotrexato 2,5 mg). Mientras se toma el AINE, el hemograma y la función renal se controlan con más frecuencia que en la pauta habitual del metotrexato (ficha técnica del metotrexato 2,5 mg). Las dos fichas del celecoxib, la española y la de la FDA, piden vigilar la toxicidad del metotrexato, y la ficha del metotrexato de la FDA aconseja vigilar de cerca sus reacciones adversas si la asociación no puede evitarse.

Mecanismo

El diclofenaco, como otros AINE, reduce el aclaramiento renal de metotrexato. Con metotrexato a dosis altas – mielosupresión mortal y nefrotoxicidad. Con dosis bajas – mas riesgo de citopenia y daño hepático.

Síntomas

Mismos que con ibuprofeno: mucositis, citopenia, creatinina y transaminasas en aumento.

Manejo

Mismo enfoque que metotrexato+ibuprofeno. Si un paciente con artritis reumatoide necesita AINE, preferir paracetamol o un curso corto de ibuprofeno con control analítico.

Mecanismo

Los inhibidores de la bomba de protones bloquean el transportador renal BCRP y reducen el aclaramiento del metotrexato. A dosis oncológicas altas, riesgo de eliminación retrasada y toxicidad grave.

Síntomas

Aftas orales (mucositis), náuseas, diarrea, caída del cabello. En el hemograma descienden leucocitos, plaquetas y hematíes. Las formas graves: pancitopenia fatal y nefrotoxicidad.

Manejo

Con dosis altas (oncológicas) de metotrexato, la ficha técnica española exige evitar los inhibidores de la bomba de protones, sobre todo en insuficiencia renal. Durante el ciclo se retira temporalmente el esomeprazol y, si se necesita protección gástrica, se usa un antagonista H2 como la famotidina. Con dosis bajas (reumatología, psoriasis) la asociación es posible, pero las fichas advierten de acumulación de metotrexato, por lo que se vigilan hemograma, creatinina y signos de toxicidad como úlceras bucales o diarrea, con más cuidado si la función renal está reducida.

Mecanismo

El ibuprofeno reduce la eliminación renal de metotrexato al inhibir la secreción tubular proximal. Con metotrexato a dosis altas (oncología, psoriasis a dosis alta) la concentración sube 2–3 veces y produce mielosupresión grave y mucositis. Con dosis bajas semanales (artritis reumatoide 7,5–25 mg/semana) el riesgo es menor pero no nulo.

Síntomas

En 7–14 días: ulceras orales, fiebre, infecciones, hematomas, sangrado gingival. Hemograma: leucopenia, trombocitopenia; creatinina en aumento.

Manejo

Con metotrexato a dosis altas: contraindicado. Suspender el AINE 48 h antes de la infusión y reanudar no antes de 2–3 días después. Con dosis bajas semanales, elegir paracetamol como analgésico de primera línea. Si hace falta AINE, controlar hemograma, creatinina y transaminasas cada 2 semanas durante los 2 primeros meses.

Mecanismo

La nefropatía inducida por contraste reduce el aclaramiento renal del metotrexato. A dosis oncológicas altas, la concentración plasmática aumenta y el riesgo de toxicidad grave (pancitopenia, mucositis, nefrotoxicidad) crece.

Síntomas

Estomatitis, diarrea, descenso de leucocitos, plaquetas y hematíes. En las formas graves: pancitopenia fatal y lesión renal aguda. Los síntomas aparecen 3 a 7 días tras el contraste.

Manejo

A dosis oncológicas, aplazar el estudio con contraste 2 a 4 semanas tras la administración de metotrexato. Si el contraste es urgente, asegurar una hidratación adecuada y controlar a diario el hemograma y la creatinina. Añadir rescate con folinato cálcico.

Mecanismo

El ketorolaco reduce el aclaramiento renal del metotrexato y suprime la secreción tubular. A dosis oncológicas altas: riesgo de toxicidad grave (pancitopenia, nefrotoxicidad, mucositis).

Síntomas

Aftas orales (mucositis), náuseas, diarrea, caída del cabello. En el hemograma descienden leucocitos, plaquetas y hematíes. Las formas graves: pancitopenia fatal y nefrotoxicidad.

Manejo

A dosis oncológicas, la asociación no se prescribe. A dosis reumatológicas bajas, evitar el ketorolaco; para analgesia, paracetamol o un opioide en ciclo corto. El ketorolaco no supera nunca los 5 días.

Mecanismo

Los AINE reducen el aclaramiento renal del metotrexato. A dosis oncológicas altas: mielosupresión y mucositis. A dosis reumatológicas bajas el riesgo es menor, pero requiere control.

Síntomas

Estomatitis, diarrea, descenso de leucocitos, plaquetas y hematíes. Las formas graves: pancitopenia fatal y nefrotoxicidad.

Manejo

A dosis oncológicas, la asociación no se prescribe. A dosis reumatológicas bajas, el meloxicam se admite en ciclo corto con control de hemograma y creatinina cada 1 a 3 meses.

Mecanismo

El naproxeno, como otros inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, reduce el aclaramiento del metotrexato y puede aumentar su toxicidad (ficha técnica del naproxeno). Con metotrexato a dosis altas, la administración de AINE produjo concentraciones de metotrexato altas y prolongadas, con toxicidad hematológica y digestiva incluso mortal (fichas del metotrexato de la AEMPS y la FDA). La semivida del naproxeno es de 12–17 horas (ficha de la FDA), por lo que su efecto dura más que el de los AINE de semivida corta.

Síntomas

Mucositis, leucopenia, trombocitopenia, creatinina en aumento en 1–2 semanas.

Manejo

Con metotrexato a dosis altas (pautas oncológicas, p. ej. osteosarcoma), no administre naproxeno antes ni durante la administración; las fichas del metotrexato de la AEMPS y la FDA lo indican de forma expresa y no fijan un plazo de retirada. Con metotrexato a dosis bajas (reumatología, psoriasis), la asociación puede usarse con precaución: vigile el hemograma y la función renal, sobre todo si entre ambas tomas pasan menos de 24 horas. Con alteración de la función renal, incluida la leve, la asociación no se recomienda (fichas del metotrexato, incluida la de la EMA).

Mecanismo

El omeprazol bloquea el transportador renal BCRP y reduce el aclaramiento del metotrexato. A dosis oncológicas, la concentración plasmática se multiplica por 2 o 3, con casos descritos de nefrotoxicidad grave y pancitopenia.

Síntomas

Aftas orales (mucositis), náuseas, diarrea y caída del cabello. En el hemograma descienden leucocitos, plaquetas y hematíes. Las formas graves cursan con pancitopenia fatal, nefrotoxicidad y hepatotoxicidad.

Manejo

Con dosis altas (oncológicas) de metotrexato, la ficha técnica española exige evitar los inhibidores de la bomba de protones, sobre todo en insuficiencia renal. Durante el ciclo se retira temporalmente el omeprazol y, si se necesita protección gástrica, se usa un antagonista H2 como la famotidina. La ranitidina no es una opción: está suspendida en la UE desde 2020. Con dosis bajas (reumatología, psoriasis) la asociación es posible, pero las fichas advierten de acumulación de metotrexato, por lo que se vigilan hemograma, creatinina y signos de toxicidad como úlceras bucales o diarrea, con más cuidado si la función renal está reducida.

Mecanismo

Los inhibidores de la bomba de protones bloquean el transportador renal BCRP y reducen el aclaramiento del metotrexato. A dosis oncológicas altas: riesgo de toxicidad grave retrasada.

Síntomas

Aftas orales (mucositis), náuseas, diarrea, caída del cabello. En el hemograma descienden leucocitos, plaquetas y hematíes. Las formas graves: pancitopenia fatal y nefrotoxicidad.

Manejo

A dosis oncológicas, suspender el pantoprazol 5 días antes y reanudarlo 5 días después. Alternativa: famotidina (anti-H2, sin efecto sobre BCRP). A dosis reumatológicas bajas, el pantoprazol se admite.

Mecanismo

Inmunosupresión doble más nefrotoxicidad aditiva. La combinación se utiliza en pacientes con artritis reumatoide bajo metotrexato cuando se añade tacrolimus (por ejemplo, en vasculitis por ANCA), con seguimiento estrecho.

Síntomas

Estomatitis, diarrea, descenso de leucocitos, plaquetas y hematíes. Las formas graves: pancitopenia fatal y nefrotoxicidad.

Manejo

La asociación es posible en enfermedad reumática con seguimiento estrecho. Hemograma, creatinina y enzimas hepáticas se controlan cada 2 semanas los primeros 3 meses y después cada mes. Mantener el valor valle (C0) del tacrolimus en la parte baja del rango objetivo.

Mecanismo

No hay interacción farmacocinética directa. Se han descrito casos de hepatotoxicidad aumentada con uso prolongado, ya que ambos fármacos pueden causar esteatohepatitis y fibrosis hepática.

Síntomas

Fatiga, náuseas, ictericia, elevación de enzimas hepáticas. Los síntomas aparecen en tratamientos prolongados (más de 6 meses).

Manejo

Con la asociación, controlar ALT, AST y fosfatasa alcalina cada 3 meses. Si las enzimas se multiplican por 2 o 3 sobre el límite superior, repetir a las 2 semanas; si persisten elevadas, valorar suspender el metotrexato. En artritis reumatoide, alternativa: leflunomida (sin fibrosis hepática).

Mecanismo

La atorvastatina bloquea OATP1B1 (vía de captación hepática del metotrexato). La concentración plasmática puede subir. El efecto es clínicamente relevante a dosis oncológicas altas.

Síntomas

Estomatitis, diarrea, descenso de leucocitos y plaquetas. En pacientes con función renal límite: riesgo de toxicidad grave.

Manejo

A dosis reumatológicas bajas (5 a 25 mg semanales), la asociación se admite sin ajuste. A dosis oncológicas altas, suspender la atorvastatina temporalmente durante 24–48 horas tras la administración del metotrexato.

Mecanismo

Los antibióticos pueden afectar la absorción intestinal del metotrexato. Baja relevancia clínica a dosis reumatológicas (5 a 25 mg semanales).

Síntomas

Habitualmente sin cambios. A dosis oncológicas altas de metotrexato: riesgo de aumento de concentración con toxicidad (estomatitis, diarrea, descenso de leucocitos).

Manejo

A dosis reumatológicas bajas, la asociación se admite sin ajuste. A dosis oncológicas altas: evitar la azitromicina; antibióticos alternativos (cefalosporina, nitrofurantoína para ITU).