Tacrolimus

Mecanismo

El tacrólimus puede prolongar el QT y causar torsade de pointes, según su ficha técnica, que además pide precaución en pacientes que ya toman medicamentos que prolongan el QT. La ficha técnica del citalopram incluye entre sus contraindicaciones estar en tratamiento con cualquier medicamento capaz de prolongar el intervalo QT, sin excepciones.

Síntomas

Prolongación del QTc en el ECG, palpitaciones, mareo, síncope. El extremo es una taquicardia ventricular polimorfa tipo torsade que puede degenerar en fibrilación ventricular. El riesgo sube con hipopotasemia, hipomagnesemia, bradicardia, insuficiencia cardiaca descompensada y en mujeres.

Manejo

La pareja figura en las contraindicaciones de la ficha técnica del citalopram, así que se trata de elegir un fármaco, no de bajar la dosis. El tacrólimus no se retira tras un trasplante, así que el antidepresivo se elige en función de él y no al revés. Con medicación concomitante que prolonga el QT, su ficha exige de forma expresa control por ECG y monitorización de concentraciones sanguíneas.

Mecanismo

El tacrólimus puede prolongar el QT y causar torsade de pointes, según su ficha técnica, que además pide precaución en pacientes que ya toman medicamentos que prolongan el QT. La ficha técnica del escitalopram contraindica cualquier medicamento que prolongue el intervalo QT: la prohibición se redacta en general y las clases entre paréntesis son ejemplos.

Síntomas

Prolongación del QTc en el ECG, palpitaciones, mareo, síncope. El extremo es una taquicardia ventricular polimorfa tipo torsade que puede degenerar en fibrilación ventricular. El riesgo sube con hipopotasemia, hipomagnesemia, bradicardia, insuficiencia cardiaca descompensada y en mujeres.

Manejo

La pareja figura en las contraindicaciones de la ficha técnica del escitalopram, así que se trata de elegir un fármaco, no de bajar la dosis. El tacrólimus no se retira tras un trasplante, así que el antidepresivo se elige en función de él y no al revés. Con medicación concomitante que prolonga el QT, su ficha exige de forma expresa control por ECG y monitorización de concentraciones sanguíneas.

Mecanismo

La amiodarona bloquea CYP3A4 y la glicoproteína P, dos vías clave de aclaramiento del tacrolimus. La concentración plasmática aumenta entre 2 y 3 veces. Riesgo añadido de prolongación QT aditiva.

Síntomas

Nefrotoxicidad aguda: aumento de la creatinina y descenso del filtrado glomerular. Temblor, cefalea, hipertensión, hiperglucemia, hiperpotasemia. En el paciente trasplantado se acelera el deterioro funcional del injerto.

Manejo

Cuando se combinan, reducir el tacrolimus entre un 30 y un 50%; medir el valor valle (C0) a los 3 y 7 días. ECG antes de iniciar y a las 2 semanas; mantener potasio y magnesio en rango. Como antiarrítmico alternativo en trasplantados: un betabloqueante para control de frecuencia o ablación con catéter.

Mecanismo

La carbamazepina induce con fuerza CYP3A4 y la glicoproteína P. La concentración plasmática del tacrolimus desciende entre 2 y 3 veces; se pierde la inmunosupresión y aparece riesgo de rechazo.

Síntomas

Los síntomas de rechazo dependen del órgano: fiebre, dolor en el injerto, aumento de la creatinina (riñón); ictericia y elevación de las enzimas hepáticas (hígado). Aparecen entre 1 y 3 semanas tras iniciar la carbamazepina.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Como anticonvulsivantes alternativos sin inducción: levetiracetam, lamotrigina, gabapentina. Si la carbamazepina es inevitable, aumentar el tacrolimus entre 2 y 3 veces con valor valle (C0) dos veces por semana.

Mecanismo

El celecoxib (inhibidor selectivo de COX-2) reduce el flujo renal al suprimir prostaglandinas. El tacrolimus es nefrotóxico por sí mismo. Riesgo aditivo de lesión renal aguda, sobre todo con función renal límite.

Síntomas

Descenso de la diuresis, aumento de la creatinina y del potasio, retención de líquidos y subida de la presión arterial. El riesgo es mayor en personas mayores, con función renal o hepática alterada o insuficiencia cardiaca y con diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas del receptor de la angiotensina II.

Manejo

Se recomienda evitar el uso simultáneo de tacrolimus con medicamentos nefrotóxicos, entre ellos los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como el celecoxib (ficha técnica del tacrolimus). Si no se puede evitar, se vigilan la función renal y otros efectos adversos y se ajusta la dosis de tacrolimus si es necesario (ficha técnica del tacrolimus); con esta asociación se debe monitorizar la función renal (ficha técnica del celecoxib). La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) también pide controlar la función renal y la concentración de tacrolimus en sangre cuando se asocia a fármacos nefrotóxicos (ficha del tacrolimus de la FDA). Los AINE se unen mucho a las proteínas plasmáticas, por lo que se controla la concentración mínima de tacrolimus y se ajusta la dosis si es necesario (ficha técnica del tacrolimus). La presión arterial se mide al inicio y a lo largo del tratamiento con celecoxib (ficha técnica del celecoxib).

Mecanismo

El tacrolimus, inmunosupresor utilizado tras el trasplante de órgano, se elimina por el CYP3A4 hepático e intestinal. La claritromicina bloquea con fuerza el CYP3A4. Según la ficha técnica del tacrolimus, un inhibidor potente del CYP3A4 eleva sus niveles de forma rápida y pronunciada, en solo 1–3 días y pese a reducir la dosis de inmediato, y la exposición global puede aumentar más de 5 veces. Con un margen terapéutico estrecho esa subida es peligrosa: la ficha cita nefrotoxicidad, neurotoxicidad y prolongación del intervalo QT.

Síntomas

Nefrotoxicidad aguda con aumento de la creatinina y descenso del filtrado glomerular. Aparecen temblor, cefalea, hipertensión arterial, hiperglucemia e hiperpotasemia. En el paciente trasplantado se acelera el deterioro funcional del injerto.

Manejo

La ficha técnica del tacrolimus recomienda evitar la asociación, así que primero se busca sustituir la claritromicina, habitualmente por azitromicina si el espectro lo permite. Si la claritromicina es inevitable, la pauta la dirige un especialista en trasplantes. Según la ficha, se valora omitir la dosis de tacrolimus el día en que empieza la claritromicina y reiniciarlo al día siguiente a una dosis reducida según los niveles en sangre. La concentración valle se mide al inicio, con frecuencia desde los primeros días, al suspender la claritromicina y después, porque el efecto persiste varios días. En paralelo se vigilan la creatinina y el intervalo QT en el ECG.

Mecanismo

El tacrolimus y la colchicina son ambos sustratos de la glicoproteína P. La competición por este transportador eleva la concentración de colchicina, sobre todo en trasplantados con función renal límite.

Síntomas

Diarrea profusa, vómitos y dolor abdominal. Con asociación prolongada: debilidad muscular, neuropatía periférica y descenso de leucocitos y plaquetas. En trasplantados: deterioro acelerado del injerto.

Manejo

En la gota aguda del trasplantado, un ciclo corto de colchicina (3 a 5 días) a 0,3 mg en días alternos, con control de síntomas musculares y hemograma. En la gota crónica, alopurinol. Para crisis agudas, glucocorticoide intraarticular.

Mecanismo

El diclofenaco (AINE) suprime la síntesis renal de prostaglandinas que sostiene la perfusión glomerular. El tacrolimus es nefrotóxico por sí mismo. Riesgo aditivo de lesión renal aguda en trasplantados.

Síntomas

Descenso de la diuresis, aumento de la creatinina, acumulación de potasio. En trasplantados renales: deterioro acelerado del injerto.

Manejo

Evitar el diclofenaco crónico con tacrolimus. Para analgesia postrasplante, paracetamol (hasta 2 g al día) o un opioide en ciclo corto. Para dolor neuropático, gabapentina o pregabalina.

Mecanismo

La dronedarona es un inhibidor moderado del CYP3A4 y un inhibidor potente de la glicoproteína P (ficha técnica de la dronedarona). El tacrolimus se metaboliza sobre todo por el CYP3A4 en el hígado y la pared intestinal, por lo que su concentración en sangre puede aumentar con dronedarona (fichas técnicas del tacrolimus y de la dronedarona). El segundo mecanismo es eléctrico: la dronedarona prolonga de forma moderada el intervalo QT y el tacrolimus puede prolongar el QT y causar torsades de pointes (fichas técnicas de ambos fármacos).

Síntomas

Signos de exceso de tacrolimus: deterioro de la función renal con aumento de la creatinina, temblor, cefalea, hipertensión, hiperglucemia e hiperpotasemia (ficha técnica del tacrolimus). La asociación prolonga el intervalo QT del ECG; una prolongación marcada puede causar torsades de pointes con palpitaciones, mareo y síncope (fichas técnicas del tacrolimus y de la dronedarona).

Manejo

Los inhibidores del CYP3A4 solo se administran con tacrolimus tras consultar con un especialista en trasplantes (ficha técnica del tacrolimus). La concentración de tacrolimus se mide con frecuencia desde los primeros días de la asociación y se ajusta la dosis (fichas técnicas del tacrolimus y de la dronedarona). Para los inhibidores del CYP3A4 que además prolongan el intervalo QT, la ficha de la FDA del tacrolimus recomienda reducir su dosis, controlar con frecuencia su concentración y vigilar el QT. Durante la asociación se vigilan estrechamente la función renal y el ECG (ficha técnica del tacrolimus). Antes y durante el tratamiento con dronedarona se corrigen los déficits de potasio y magnesio, y se suspende la dronedarona si el QTc llega a 500 ms o más (ficha técnica de la dronedarona).

Mecanismo

La eritromicina inhibe el CYP3A4 y la glicoproteína P (ficha técnica de la eritromicina). El CYP3A4 metaboliza el tacrolimus, y la ficha del tacrolimus sitúa la eritromicina en el mismo grupo que los inhibidores potentes del CYP3A4: los niveles de tacrolimus pueden subir de forma rápida y pronunciada en 1 a 3 días, y la exposición global puede aumentar más de 5 veces. El efecto puede durar varios días después de terminar la administración conjunta (ficha técnica del tacrolimus). Los dos fármacos pueden prolongar el intervalo QT (fichas de ambos).

Síntomas

Signos de exceso de tacrolimus: aumento de la creatinina y empeoramiento de la función renal, temblor, cefalea y otros signos de neurotoxicidad. Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma con riesgo de torsade de pointes (fichas de ambos).

Manejo

La ficha técnica de la eritromicina no recomienda administrarla con tacrolimus, y la del tacrolimus recomienda evitar la asociación. Si la eritromicina es imprescindible, el tratamiento se lleva bajo la supervisión de un especialista en trasplantes. Se valora omitir la dosis de tacrolimus el día en que se inicia la eritromicina y reanudarlo al día siguiente a dosis reducida según las concentraciones en sangre. Las concentraciones valle de tacrolimus se determinan al inicio, se controlan con frecuencia desde los primeros días y se reevalúan al suspender la eritromicina, y la dosis se ajusta según ellas. Se vigilan de cerca la función renal y del injerto, el intervalo QT en el electrocardiograma y los signos de neurotoxicidad (ficha técnica del tacrolimus). La eritromicina está contraindicada con antecedentes de QT prolongado o arritmia ventricular y con hipopotasemia o hipomagnesemia (ficha técnica de la eritromicina). La ficha del tacrolimus clasifica la azitromicina como inhibidor moderado o débil del CYP3A4: también puede aumentar los niveles de tacrolimus y exige el mismo control.

Mecanismo

El esomeprazol inhibe CYP2C19. El tacrolimus se metaboliza mínimamente por CYP2C19, pero en pacientes con metabolismo lento (polimorfismo genético de CYP2C19) esta vía se vuelve principal. En estos pacientes la concentración aumenta.

Síntomas

Nefrotoxicidad aguda: aumento de la creatinina y descenso del filtrado glomerular. Temblor, cefalea, hipertensión, hiperglucemia, hiperpotasemia. En el paciente trasplantado se acelera el deterioro funcional del injerto.

Manejo

En la mayoría de los pacientes no hay efecto clínicamente relevante. En personas de origen del este de Asia (alta frecuencia de metabolizadores lentos de CYP2C19), inhibidores de la bomba alternativos: pantoprazol o rabeprazol (efecto más débil sobre CYP2C19). Medir el valor valle (C0) del tacrolimus 1 semana tras iniciar el esomeprazol.

Mecanismo

La espironolactona retiene potasio por bloqueo de los receptores de aldosterona. El tacrolimus reduce la secreción renal de potasio por un efecto inhibidor en el túbulo distal. Hiperpotasemia aditiva.

Síntomas

Debilidad muscular, parestesias, pulso lento y arritmias. En el ECG: ondas T picudas, ensanchamiento del QRS. Las formas graves evolucionan a parada cardíaca.

Manejo

Conviene evitar la asociación en trasplantados. Como diuréticos alternativos: furosemida (de asa, elimina potasio) o hidroclorotiazida. Si la espironolactona es necesaria, controlar potasio y creatinina cada 1 o 2 semanas.

Mecanismo

La fenitoína induce CYP3A4. El tacrolimus baja 2–3 veces con riesgo de rechazo del trasplante.

Síntomas

Tacrolimus por debajo del objetivo, signos analíticos de rechazo.

Manejo

En epilepsia post-trasplante: levetiracetam o lacosamida como alternativa. Si hace falta fenitoína, aumentar tacrolimus 2–3 veces con monitorización frecuente.

Mecanismo

El fluconazol a 200 mg/día o más bloquea CYP3A4 (principal vía metabólica del tacrolimus). La concentración plasmática del tacrolimus aumenta entre 2 y 3 veces, con riesgo de nefrotoxicidad y neurotoxicidad.

Síntomas

Nefrotoxicidad aguda: aumento de la creatinina y descenso del filtrado glomerular. Temblor, cefalea, hipertensión, hiperglucemia, hiperpotasemia. En el paciente trasplantado se acelera el deterioro funcional del injerto.

Manejo

En ciclos cortos de fluconazol (hasta 7 días), reducir el tacrolimus un 30% y medir el valor valle (C0) a diario. En tratamiento sistémico prolongado, antifúngicos alternativos (equinocandinas) o ajustar el tacrolimus a la concentración.

Mecanismo

Nefrotoxicidad aditiva por dos mecanismos distintos. La gentamicina (aminoglucósido) lesiona directamente los túbulos proximales renales. El tacrolimus (inhibidor de la calcineurina) provoca vasoconstricción de la arteriola aferente glomerular. La administración conjunta aumenta bruscamente el riesgo de lesión renal aguda, sobre todo en trasplantados.

Síntomas

Descenso de la diuresis, aumento de la creatinina y la urea. En trasplantados renales: deterioro acelerado del injerto. Ototoxicidad de la gentamicina: acúfenos, hipoacusia.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Como antibióticos alternativos: cefalosporina, carbapenémico o vancomicina (con su propio control renal). Si la gentamicina es insustituible, dosis mínima eficaz, control diario de creatinina y medición de niveles de gentamicina por protocolo.

Mecanismo

Prolongación QT aditiva. El haloperidol prolonga el QT con fuerza, sobre todo por vía parenteral (intravenosa). El tacrolimus prolonga el QT con hipomagnesemia. La acción conjunta aumenta el riesgo de torsades de pointes.

Síntomas

Prolongación del QT en ECG, mareo, síncope, palpitaciones. Las formas graves cursan con taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes). El riesgo aumenta con hipopotasemia e hipomagnesemia.

Manejo

Conviene evitar la asociación, especialmente el haloperidol intravenoso. Como antipsicóticos alternativos con efecto QT mínimo en trasplantados: olanzapina o aripiprazol. En delirio agudo: dexmedetomidina (sin efecto QT).

Mecanismo

El ibuprofeno reduce el flujo renal al inhibir la PGE2. El tacrolimus es nefrotóxico por sí mismo. Riesgo aditivo de lesión renal aguda en trasplantados.

Síntomas

Descenso de la diuresis, aumento de la creatinina y del potasio, edemas. El riesgo es mayor en personas mayores, con insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca o disfunción hepática y con diuréticos o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

Manejo

Se recomienda evitar el uso simultáneo de tacrolimus con medicamentos nefrotóxicos, y entre ellos se nombran de forma expresa los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y el ibuprofeno (ficha técnica del tacrolimus). Si no se puede evitar, se vigilan la función renal y otros efectos adversos y se ajusta la dosis de tacrolimus si es necesario (ficha técnica del tacrolimus); la función renal se vigila estrechamente (ficha técnica del ibuprofeno). La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) también pide controlar la función renal y la concentración de tacrolimus en sangre cuando se asocia a fármacos nefrotóxicos (ficha del tacrolimus de la FDA). Los AINE se unen mucho a las proteínas plasmáticas, por lo que se controla la concentración mínima de tacrolimus en sangre y se ajusta la dosis si es necesario (ficha técnica del tacrolimus). El ibuprofeno se usa a la dosis más baja y durante el menor tiempo posible, y está contraindicado en la insuficiencia renal grave, con filtración glomerular inferior a 30 ml/min (ficha técnica del ibuprofeno).

Mecanismo

Contraste (iopromida) e inmunosupresor nefrotóxico (tacrolimus): riesgo elevado de nefropatía por contraste. El efecto es más marcado en trasplantados por la función renal ya reducida.

Síntomas

Descenso de la diuresis, aumento de la creatinina y del potasio, edemas. En personas mayores y enfermedad renal crónica los síntomas aparecen antes.

Manejo

En estudios con contraste programados, asegurar hidratación adecuada con suero fisiológico (1 mL/kg/h durante 12 horas antes y después). Medir el valor valle (C0) del tacrolimus 1 a 3 días después del contraste. Alternativa: RM sin gadolinio.

Mecanismo

Itraconazol es inhibidor potente de CYP3A4. Tacrolimus sube 5 veces o mas – nefrotoxicidad grave.

Síntomas

Creatinina en aumento, hipertensión, temblor en 3-7 días.

Manejo

Reducir tacrolimus al 75% con control frecuente de niveles. Si es posible, cambiar itraconazol por equinocandina.

Mecanismo

Inhibidor potente de CYP3A4 – tacrolimus sube 4-5 veces.

Síntomas

Nefrotoxicidad.

Manejo

Reducir tacrolimus al 75%.

Mecanismo

El ketorolaco es el AINE más nefrotóxico, limitado a 5 días de uso. El tacrolimus es nefrotóxico por sí mismo. El riesgo aditivo de lesión renal aguda se multiplica en trasplantados.

Síntomas

Descenso de la diuresis, aumento de la creatinina y del potasio, edemas. En personas mayores y enfermedad renal crónica los síntomas aparecen antes.

Manejo

La asociación está contraindicada. Para analgesia postrasplante: paracetamol (hasta 2 g al día), metamizol o un opioide en ciclo corto. Para dolor neuropático: gabapentina o pregabalina.

Mecanismo

AINE (meloxicam) + inhibidor de la calcineurina nefrotóxico (tacrolimus): riesgo aditivo de lesión renal aguda en trasplantados.

Síntomas

Descenso de la diuresis, aumento de la creatinina y del potasio, edemas. En personas mayores y enfermedad renal crónica los síntomas aparecen antes.

Manejo

Evitar la asociación prolongada. Para analgesia postrasplante: paracetamol (hasta 2 g al día) o un opioide en ciclo corto. Para dolor neuropático: gabapentina o pregabalina.

Mecanismo

Inmunosupresión doble más nefrotoxicidad aditiva. La combinación se utiliza en pacientes con artritis reumatoide bajo metotrexato cuando se añade tacrolimus (por ejemplo, en vasculitis por ANCA), con seguimiento estrecho.

Síntomas

Estomatitis, diarrea, descenso de leucocitos, plaquetas y hematíes. Las formas graves: pancitopenia fatal y nefrotoxicidad.

Manejo

La asociación es posible en enfermedad reumática con seguimiento estrecho. Hemograma, creatinina y enzimas hepáticas se controlan cada 2 semanas los primeros 3 meses y después cada mes. Mantener el valor valle (C0) del tacrolimus en la parte baja del rango objetivo.

Mecanismo

AINE (naproxeno) + inhibidor de la calcineurina nefrotóxico (tacrolimus): riesgo aditivo de lesión renal aguda en trasplantados.

Síntomas

Descenso de la diuresis, aumento de la creatinina y del potasio, edemas. En personas mayores y enfermedad renal crónica los síntomas aparecen antes.

Manejo

Evitar la asociación prolongada. Para analgesia postrasplante: paracetamol (hasta 2 g al día) o un opioide en ciclo corto. Para dolor neuropático: gabapentina o pregabalina.

Mecanismo

Posaconazol es inhibidor potente de CYP3A4. Tacrolimus sube 4-5 veces.

Síntomas

Nefrotoxicidad, temblor.

Manejo

Reducir tacrolimus al 67%, controlar nivel a los 3-5 días.

Mecanismo

Inductor potente de CYP3A4. Tacrolimus baja 3 veces – riesgo de rechazo del trasplante.

Síntomas

Signos de rechazo, creatinina en aumento.

Manejo

En TB en trasplantado – aumentar tacrolimus 3-5 veces con control de niveles. Alternativa – rifabutina (mas débil).

Mecanismo

El tacrolimus se elimina casi por completo a través de CYP3A4. El ritonavir es el inhibidor más potente de CYP3A4 del arsenal clínico, y la concentración plasmática puede multiplicarse por 50 o más. La literatura recoge nefrotoxicidad aguda y neurotoxicidad con encefalopatía.

Síntomas

Nefrotoxicidad aguda con aumento de la creatinina y descenso del filtrado glomerular. Aparecen temblor, cefalea, hipertensión arterial, hiperglucemia e hiperpotasemia. En el paciente trasplantado se acelera el deterioro funcional del injerto.

Manejo

Se evita la asociación siempre que sea posible, como indica la ficha técnica del tacrolimus. Si el ritonavir es imprescindible, la ficha aconseja valorar omitir la dosis de tacrolimus el día en que se inicia el ritonavir. Al día siguiente se reinicia el tacrolimus a una dosis reducida según sus concentraciones en sangre. El valor valle (C0) se mide con frecuencia desde los primeros días y de nuevo tras retirar el ritonavir, y la dosis se ajusta a él. También se vigilan la función renal y el intervalo QT en el ECG. El paciente trasplantado requiere manejo conjunto con trasplante e infectología. Siempre que sea posible, conviene cambiar a una pauta antirretroviral sin ritonavir, por ejemplo basada en dolutegravir o bictegravir.

Mecanismo

El voriconazol inhibe CYP3A4. La concentración de tacrolimus sube 3 veces con riesgo de nefrotoxicidad y neurotoxicidad (temblor, cefalea, parestesias). La FDA exige reducir tacrolimus a un tercio de la dosis basal y controlar niveles con frecuencia.

Síntomas

Creatinina en aumento, temblor, cefalea, parestesias, hipertensión en los primeros 7 días. Tacrolimus en sangre por encima del rango objetivo.

Manejo

Reducir tacrolimus a un tercio de la dosis basal. Controlar nivel a los 2 días, luego semanalmente. Subir la dosis tras retirar el voriconazol.

Mecanismo

El tacrólimus es inhibidor débil de CYP3A4; el alprazolam es sustrato. Los niveles de alprazolam pueden subir de forma moderada. Efecto sedante aditivo.

Síntomas

Sedación, fatiga, reacciones enlentecidas, alteración de la coordinación. En personas mayores: riesgo de caídas y fracturas. Al conducir o manejar maquinaria: riesgo de accidente.

Manejo

Al iniciar la asociación, empezar alprazolam a 0,25 mg por la noche. En pacientes trasplantados se prefiere buspirona o TCC para la ansiedad antes que benzodiazepinas. Si es inevitable, no cambia el control del tacrólimus, pero hay que vigilar la sedación a la semana y a las 2 semanas tras iniciar el alprazolam.

Mecanismo

El tacrólimus prolonga el QT; el ATC también lo hace por sí solo por un efecto tipo quinidina sobre los canales Na/K de los cardiomiocitos. Riesgo aditivo de arritmias ventriculares.

Síntomas

Prolongación del QT en el ECG. Mareo, síncope, palpitaciones. Riesgo máximo en pacientes trasplantados mayores con alteraciones electrolíticas.

Manejo

Se evita en QT previo prolongado o alteraciones electrolíticas. Para dolor neuropático, alternativas: gabapentina o pregabalina (efecto QT mínimo). En depresión: sertralina (efecto QT mínimo). Si es inevitable: ECG antes de iniciar amitriptilina y a la semana y a las 4 semanas. Mantener potasio y magnesio en la mitad superior del rango normal.

Mecanismo

El tacrolimus y el amlodipino son sustratos de CYP3A4 y compiten por la enzima. Las concentraciones de tacrolimus pueden subir.

Síntomas

Nefrotoxicidad aguda: aumento de creatinina y descenso del filtrado glomerular. Temblor, cefalea, hipertensión, hiperglucemia, hiperpotasemia. En trasplantados: deterioro acelerado del injerto.

Manejo

La asociación se admite en trasplantados con hipertensión. Medir el valor valle (C0) del tacrolimus 1 semana tras iniciar o modificar el amlodipino. Como alternativa: un ARA-II o α-bloqueante (sin dependencia de CYP3A4).

Mecanismo

El tacrólimus es un inhibidor débil de CYP3A4 y sustrato de la glicoproteína P. La competencia por la glicoproteína P puede elevar levemente la concentración de apixabán; el efecto clínico es mínimo.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, heces negras o alquitranadas, hematuria. Mayor riesgo en personas mayores, antecedente de úlcera péptica y enfermedad renal crónica.

Manejo

No se ajustan las dosis. En pacientes trasplantados con enfermedad renal crónica, vigilar cualquier signo de sangrado y controlar el aclaramiento de creatinina cada 4 semanas; si baja de 50 mL/min, reducir apixabán a 2,5 mg dos veces al día.

Mecanismo

El tacrolimus es un inhibidor débil de CYP3A4; la atorvastatina es sustrato. La concentración de atorvastatina sube entre un 30 y un 50%, aumentando el riesgo de mialgia. Además, el tacrolimus puede causar miopatía por sí mismo.

Síntomas

Dolor y debilidad en grandes grupos musculares (muslos, hombros, pantorrillas), orina oscura y elevación de la creatina cinasa en la analítica. Los síntomas suelen aparecer 2 a 6 semanas tras iniciar la asociación.

Manejo

En trasplantados que requieran estatina, usar pravastatina hasta 20 mg al día o fluvastatina (interacción mínima con el tacrolimus). Si no hay alternativa, atorvastatina hasta 10 mg al día con control de creatina cinasa cada 4 semanas.

Mecanismo

Prolongación QT aditiva (el tacrolimus prolonga el QT con hipomagnesemia, frecuente con inhibidores de la calcineurina).

Síntomas

Prolongación del QT en el ECG. Mareo, síncope, palpitaciones. En raras ocasiones: taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes). El riesgo aumenta con hipopotasemia, hipomagnesemia, bradicardia y cardiopatía isquémica.

Manejo

En ciclos cortos de azitromicina en trasplantados: controlar el magnesio y reponer si hace falta. ECG antes de iniciar si hay otros fármacos prolongadores del QT en la pauta. Antibióticos alternativos: cefalosporina o doxiciclina.

Mecanismo

El tacrolimus se metaboliza por el CYP3A4 del hígado y de la pared intestinal (ficha técnica del tacrolimus). Esa ficha clasifica el omeprazol como inhibidor moderado o débil del CYP3A4, que puede aumentar la concentración mínima de tacrolimus en sangre, a veces de forma rápida. La ficha técnica del omeprazol también recoge el aumento de la concentración de tacrolimus, pero considera desconocido el mecanismo.

Síntomas

Signos de exceso de tacrolimus: temblor, parestesias en las extremidades, cefalea, cambios del estado mental, aumento de la creatinina y del potasio. Puede prolongarse el intervalo QT en el electrocardiograma, con riesgo de arritmia grave.

Manejo

La asociación se admite con controles. Desde los primeros días de administración conjunta se monitoriza con frecuencia la concentración mínima de tacrolimus en sangre y se reduce la dosis si es necesario; se vigilan estrechamente la función renal, el intervalo QT en el electrocardiograma (ECG) y otros efectos adversos (ficha técnica del tacrolimus). La ficha técnica del omeprazol también recomienda reforzar la monitorización de las concentraciones de tacrolimus y de la función renal (aclaramiento de creatinina) y ajustar la dosis de tacrolimus si es necesario (ficha técnica del omeprazol). La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) propone el mismo esquema: control de la concentración mínima y reducción de la dosis si hace falta (ficha del tacrolimus de la FDA).