Dronedarona

Mecanismo

Amiodarona y dronedarona son antiarrítmicos de clase III con mecanismo superpuesto y prolongación aditiva del QT. La dronedarona se diseñó como sustituto menos tóxico de la amiodarona, por lo que asociarlos carece de sentido clínico.

Síntomas

Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Clínicamente, mareo, síncope y palpitaciones. Las formas graves evolucionan a taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes) con riesgo de fibrilación ventricular y muerte súbita. La hipopotasemia y la hipomagnesemia aumentan el riesgo.

Manejo

La asociación está contraindicada. Conviene elegir uno solo: amiodarona en la fibrilación auricular de riesgo elevado con fracción de eyección reducida, y dronedarona cuando la fracción está conservada y no hay insuficiencia cardíaca.

Mecanismo

La amitriptilina (antidepresivo tricíclico) prolonga el QT. La dronedarona también lo prolonga. El efecto se suma y eleva el riesgo de arritmias ventriculares. La sección 4.3 de la ficha técnica FDA de Multaq incluye los antidepresivos prolongadores del QT como contraindicación.

Síntomas

Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Clínicamente, mareo, síncope y palpitaciones. Las formas graves evolucionan a taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes) con riesgo de fibrilación ventricular y muerte súbita. La hipopotasemia y la hipomagnesemia aumentan el riesgo.

Manejo

La asociación está contraindicada. El tricíclico se sustituye por sertralina, que apenas afecta al QT (hasta 100 mg al día), o por agomelatina. Cuando el tricíclico resulta imprescindible, conviene utilizar un antiarrítmico sin efecto sobre el QT, como un betabloqueante.

Mecanismo

La dronedarona se elimina sobre todo por el CYP3A4. La FDA clasifica la ciclosporina como inhibidor potente del CYP3A y la cita en la sección 4 (Contraindicaciones) de la ficha de la dronedarona. Las fichas no dan una cifra para la ciclosporina; con ketoconazol los niveles de dronedarona aumentaron 17 veces. El efecto también va en sentido contrario: la dronedarona puede aumentar las concentraciones de ciclosporina, y la ficha técnica europea pide vigilar el inmunosupresor.

Síntomas

Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Clínicamente, mareo, síncope y palpitaciones. Las formas graves evolucionan a taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes) con riesgo de fibrilación ventricular y muerte súbita. La hipopotasemia y la hipomagnesemia aumentan el riesgo.

Manejo

La asociación está contraindicada. En la fibrilación auricular tras trasplante se opta por amiodarona o por control del ritmo mediante ablación con catéter. Como inmunosupresión alternativa cabe el tacrolimus, sin descuidar su propio riesgo de prolongación del QT.

Mecanismo

La dronedarona es un antiarrítmico de clase III. Su ficha técnica describe un aumento del QTc de unos 10 ms como efecto propio y contraindica aparte los medicamentos inductores de torsade de pointes. La ficha técnica del citalopram incluye entre sus contraindicaciones estar en tratamiento con cualquier medicamento capaz de prolongar el intervalo QT, sin excepciones.

Síntomas

Prolongación del QTc en el ECG, palpitaciones, mareo, síncope. El extremo es una taquicardia ventricular polimorfa tipo torsade que puede degenerar en fibrilación ventricular. El riesgo sube con hipopotasemia, hipomagnesemia, bradicardia, insuficiencia cardiaca descompensada y en mujeres.

Manejo

La pareja figura en las contraindicaciones de la ficha técnica del citalopram, así que se trata de elegir un fármaco, no de bajar la dosis. La prohibición es recíproca: la ficha de la dronedarona contraindica los inductores de torsade, la del ISRS los medicamentos que prolongan el QT. Antes de iniciar cualquiera de los dos se revisan potasio, magnesio y QTc.

Mecanismo

La claritromicina es un inhibidor potente de CYP3A4 y, por sí misma, prolonga el QT. La dronedarona se elimina por CYP3A4 y también prolonga el QT. El mecanismo se duplica: la concentración de dronedarona se cuadruplica y la prolongación del QT se acumula. La sección 4.3 de la ficha técnica FDA de Multaq incluye los inhibidores potentes de CYP3A4.

Síntomas

Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Clínicamente, mareo, síncope y palpitaciones. Las formas graves evolucionan a taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes) con riesgo de fibrilación ventricular y muerte súbita. La hipopotasemia y la hipomagnesemia aumentan el riesgo.

Manejo

La asociación está contraindicada. Como antibioterapia alternativa cabe optar por azitromicina, que apenas interactúa con CYP3A4 y prolonga el QT con menor intensidad, o por doxiciclina según antibiograma.

Mecanismo

La dronedarona es un inhibidor moderado de la enzima CYP3A4 y un inhibidor potente del transportador glicoproteína P (ficha técnica de la dronedarona). La colchicina se elimina por ambas vías y tiene un margen terapéutico estrecho (ficha técnica de la colchicina), así que su concentración aumenta y, con ella, el riesgo de miopatía, neuropatía y mielosupresión.

Síntomas

Diarrea profusa, vómitos y dolor abdominal. Con la asociación prolongada: debilidad muscular, neuropatía periférica y descenso de leucocitos y plaquetas.

Manejo

La asociación está contraindicada: la ficha técnica española de la colchicina la prohíbe durante el uso de inhibidores de la enzima CYP3A4 o del transportador glicoproteína P y en los 14 días posteriores (ficha técnica de la colchicina), y la dronedarona inhibe ambas vías (ficha técnica de la dronedarona). La ficha estadounidense de la colchicina 0,5 mg para prevención cardiovascular, aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA), también la contraindica con inhibidores de la glicoproteína P (ficha de la colchicina, FDA). Otros fabricantes de colchicina exigen reducir la dosis máxima de colchicina y vigilar estrechamente al paciente con un inhibidor de la glicoproteína P, y en insuficiencia renal o hepática evitan la asociación siempre que sea posible (ficha técnica de la colchicina). Ante el primer síntoma de náuseas, vómitos, dolor abdominal o diarrea se suspende la colchicina y el paciente necesita atención urgente (ficha técnica de la colchicina).

Mecanismo

La dronedarona bloquea con fuerza la glicoproteína P intestinal, vía por la que se elimina el dabigatrán. La concentración plasmática de dabigatrán se duplica o más. La sección 4.3 de la ficha técnica FDA de Multaq incluye expresamente al etexilato de dabigatrán como contraindicación absoluta.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva alta o intracraneal, hematuria macroscópica con cólico renal y hematomas retroperitoneales espontáneos. Los síntomas pueden aparecer en los primeros días desde la coadministración.

Manejo

La asociación está contraindicada. En pacientes con fibrilación auricular tratados con dronedarona, la anticoagulación se realiza con warfarina, apixabán o rivaroxabán; estos dos últimos utilizan menos la glicoproteína P y se admiten sin ajuste de dosis.

Mecanismo

Los dos fármacos prolongan el intervalo QT: la ficha técnica de dronedarona incluye la eritromicina entre los medicamentos que pueden inducir torsade de pointes y contraindica la combinación por el riesgo de proarritmia. La eritromicina es además un inhibidor moderado de la enzima CYP3A4 (citocromo P450 3A4) y de la glicoproteína P (ficha técnica de eritromicina), y la dronedarona se metaboliza sobre todo por esta enzima. La eritromicina 500 mg tres veces al día durante 10 días aumentó 3,8 veces los niveles de dronedarona en estado estacionario (ficha técnica de dronedarona, Agencia Europea de Medicamentos, EMA), y el intervalo QT se alarga al subir la concentración de dronedarona (información de prescripción de dronedarona, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). La dronedarona es un antiarrítmico de clase III, y la ficha técnica de la eritromicina intravenosa contraindica su uso simultáneo con antiarrítmicos de clase Ia y III, que también prolongan el intervalo QT.

Síntomas

El riesgo principal son las arritmias ventriculares por prolongación del intervalo QT, hasta torsade de pointes: palpitaciones, latidos irregulares, mareo, síncope. Con eritromicina se han comunicado casos de muerte por estas arritmias, y las personas de edad avanzada son más sensibles a su efecto sobre el intervalo QT. La perfusión intravenosa rápida de eritromicina puede por sí sola prolongar el intervalo QT y provocar arritmias o hipotensión. La bradicardia es frecuente con dronedarona, y al subir su concentración se alargan los intervalos QT y PR del electrocardiograma (ECG).

Manejo

La combinación está contraindicada (ficha técnica de dronedarona, Agencia Europea de Medicamentos, EMA; información de prescripción, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA): ambos documentos citan la eritromicina. La contraindicación incluye la eritromicina intravenosa: la información de prescripción de dronedarona de la FDA no la limita a ninguna vía, y la ficha técnica de la eritromicina intravenosa contraindica su uso simultáneo con antiarrítmicos de clase III (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS), grupo al que pertenece la dronedarona (ficha técnica de dronedarona, EMA). Si se ha iniciado eritromicina durante el tratamiento con dronedarona, se interrumpe la dronedarona: la ficha técnica obliga a hacerlo cuando aparece cualquiera de las circunstancias contraindicadas (ficha técnica de dronedarona, EMA). Tras suspender la dosis de 400 mg dos veces al día, la dronedarona y su metabolito se eliminan por completo del plasma en 2 semanas (ficha técnica de dronedarona, EMA); los documentos no fijan un plazo concreto antes de empezar la eritromicina. El potasio y el magnesio se normalizan antes de iniciar la dronedarona y se mantienen en el rango normal durante el tratamiento (ficha técnica e información de prescripción de dronedarona, EMA y FDA). La eritromicina no se administra a pacientes con hipopotasemia o hipomagnesemia (ficha técnica de eritromicina, AEMPS). Durante el tratamiento con dronedarona se controla el electrocardiograma (ECG), y si el intervalo QTc (QT corregido por la frecuencia cardiaca) llega a 500 milisegundos o más, se suspende la dronedarona (ficha técnica de dronedarona, EMA). La eritromicina intravenosa se perfunde durante 60 minutos, y durante más tiempo en pacientes con factores de riesgo o antecedentes de arritmias (ficha técnica de eritromicina intravenosa, AEMPS).

Mecanismo

La dronedarona es un antiarrítmico de clase III. Su ficha técnica describe un aumento del QTc de unos 10 ms como efecto propio y contraindica aparte los medicamentos inductores de torsade de pointes. La ficha técnica del escitalopram contraindica cualquier medicamento que prolongue el intervalo QT: la prohibición se redacta en general y las clases entre paréntesis son ejemplos.

Síntomas

Prolongación del QTc en el ECG, palpitaciones, mareo, síncope. El extremo es una taquicardia ventricular polimorfa tipo torsade que puede degenerar en fibrilación ventricular. El riesgo sube con hipopotasemia, hipomagnesemia, bradicardia, insuficiencia cardiaca descompensada y en mujeres.

Manejo

La pareja figura en las contraindicaciones de la ficha técnica del escitalopram, así que se trata de elegir un fármaco, no de bajar la dosis. La prohibición es recíproca: la ficha de la dronedarona contraindica los inductores de torsade, la del ISRS los medicamentos que prolongan el QT. Antes de iniciar cualquiera de los dos se revisan potasio, magnesio y QTc.

Mecanismo

Ambos fármacos prolongan el intervalo QT del electrocardiograma. La dronedarona prolonga el intervalo QT corregido (QTc) unos 10 ms y puede tener efecto proarrítmico cuando se usa con otros fármacos que favorecen arritmias (ficha técnica de la dronedarona). La ficha técnica del haloperidol describe prolongación del QT, arritmias ventriculares y muerte súbita; el riesgo aumenta con dosis altas, concentraciones plasmáticas elevadas y la vía parenteral, sobre todo intravenosa. Hay un segundo mecanismo: la dronedarona es un inhibidor moderado de la enzima CYP3A4 y leve de la CYP2D6 (ficha técnica de la dronedarona), y el haloperidol se metaboliza en parte por ambas; con estos inhibidores sus concentraciones pueden aumentar entre un 20% y un 40%, y en algunos casos hasta un 100% (ficha técnica del haloperidol).

Síntomas

La prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (ECG) no da síntomas por sí misma. Pueden aparecer palpitaciones, mareo o síncope. La complicación grave es la taquicardia ventricular en torsades de pointes. El riesgo es mayor con potasio o magnesio bajos (fichas técnicas de la dronedarona y del haloperidol), bradicardia o cardiopatía (ficha técnica del haloperidol). El haloperidol puede causar además taquicardia e hipotensión ortostática (ficha técnica del haloperidol).

Manejo

La asociación está contraindicada: la ficha técnica española del haloperidol lo contraindica con medicamentos que prolongan el intervalo QT y nombra la dronedarona (ficha técnica del haloperidol). La ficha de la dronedarona aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) la contraindica con medicamentos que pueden inducir torsades de pointes y cita como ejemplos fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, algunos macrólidos y antiarrítmicos de clases I y III; el haloperidol no aparece en esa lista (ficha técnica de la dronedarona). Los déficits de potasio y magnesio se corrigen antes de empezar y se controlan durante el tratamiento (fichas técnicas de la dronedarona y del haloperidol). Antes de iniciar el haloperidol se hace un electrocardiograma (ECG); si se prolonga el intervalo QT corregido (QTc) se reduce la dosis de haloperidol, y se suspende si el QTc supera 500 ms (ficha técnica del haloperidol). Con dronedarona se vigila el ECG y se suspende si el QTc llega a 500 ms o más (ficha técnica de la dronedarona). La solución inyectable de haloperidol se administra solo por vía intramuscular; si se administra por vía intravenosa, se monitoriza el ECG de forma continua (ficha técnica del haloperidol inyectable).

Mecanismo

El hígado metaboliza la dronedarona sobre todo a través de la enzima CYP3A4 (citocromo P450 3A4), y el itraconazol es un inhibidor potente de esta enzima (fichas técnicas de ambos fármacos). No hay estudios directos de la combinación: la ficha técnica de itraconazol indica que es probable que aumente las concentraciones de dronedarona, y la de dronedarona describe un aumento de 17 veces en sus niveles con ketoconazol 200 mg al día, otro inhibidor potente de la enzima. El intervalo QT se alarga al subir la concentración de dronedarona, y las fichas técnicas de itraconazol justifican la contraindicación de estos fármacos por el riesgo de taquiarritmias ventriculares, incluida la torsade de pointes, una arritmia potencialmente mortal. Además de la farmacocinética, ambos fármacos afectan al músculo cardiaco: el itraconazol tiene un efecto inotrópico negativo y se ha asociado con casos de insuficiencia cardiaca congestiva. La dronedarona disminuye la contractilidad del miocardio y está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardiaca actual o previa (fichas técnicas de ambos fármacos).

Síntomas

El riesgo principal son las arritmias ventriculares por prolongación del intervalo QT, hasta una torsade de pointes potencialmente mortal: palpitaciones, latidos irregulares, mareo, síncope. Las fichas técnicas de ambos fármacos recogen la bradicardia entre sus reacciones adversas. Los dos pueden provocar o agravar una insuficiencia cardiaca, que se manifiesta con disnea creciente, aumento rápido de peso y edemas en las piernas.

Manejo

La combinación está contraindicada en los documentos de ambos fármacos: dronedarona (ficha técnica, Agencia Europea de Medicamentos, EMA; información de prescripción, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA) e itraconazol (ficha técnica, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS; información de prescripción, FDA). No se administra dronedarona durante el tratamiento con itraconazol ni en las dos semanas siguientes a su suspensión (ficha técnica de itraconazol, AEMPS; información de prescripción, FDA). Tras la suspensión, las concentraciones plasmáticas de itraconazol bajan a niveles casi indetectables en 7 a 14 días, y aún más despacio en pacientes con cirrosis hepática o que reciben otros inhibidores de la enzima CYP3A4 del citocromo P450 (ficha técnica de itraconazol, AEMPS). Si se ha iniciado itraconazol durante el tratamiento con dronedarona, se interrumpe la dronedarona: la ficha técnica obliga a hacerlo cuando aparece cualquiera de las circunstancias contraindicadas (ficha técnica de dronedarona, EMA). El potasio y el magnesio se normalizan antes de iniciar la dronedarona y se mantienen en el rango normal durante el tratamiento (ficha técnica e información de prescripción de dronedarona, EMA y FDA). Durante el tratamiento con dronedarona se controla el electrocardiograma (ECG), y si el intervalo QTc (QT corregido por la frecuencia cardiaca) llega a 500 milisegundos o más, se suspende la dronedarona (ficha técnica de dronedarona, EMA). Si aparecen signos de insuficiencia cardiaca, se suspenden el itraconazol (ficha técnica e información de prescripción de itraconazol, AEMPS y FDA) y la dronedarona (ficha técnica de dronedarona, EMA).

Mecanismo

El ketoconazol es un inhibidor potente de CYP3A4, la principal ruta por la que se elimina la dronedarona. La concentración plasmática de dronedarona se multiplica por 17. La sección 4.3 de la ficha técnica FDA de Multaq incluye los inhibidores potentes de CYP3A4.

Síntomas

Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Clínicamente, mareo, síncope y palpitaciones. Las formas graves evolucionan a taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes) con riesgo de fibrilación ventricular y muerte súbita. La hipopotasemia y la hipomagnesemia aumentan el riesgo.

Manejo

La asociación está contraindicada. Como antifúngicos alternativos cabe utilizar equinocandinas (micafungina, caspofungina) o fluconazol en la candidiasis (que actúa con menor intensidad sobre CYP3A4). Como antiarrítmico alternativo cabe la amiodarona o el control del ritmo mediante ablación con catéter.

Mecanismo

El ritonavir es el inhibidor de CYP3A4 más potente disponible. La concentración plasmática de dronedarona puede multiplicarse por 25 o más, a lo que se suma que ambos fármacos prolongan el QT. La sección 4.3 de la ficha técnica FDA de Multaq incluye expresamente el ritonavir.

Síntomas

Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Clínicamente, mareo, síncope y palpitaciones. Las formas graves evolucionan a taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes) con riesgo de fibrilación ventricular y muerte súbita. La hipopotasemia y la hipomagnesemia aumentan el riesgo.

Manejo

La asociación está contraindicada. En pacientes con VIH y fibrilación auricular se opta por un betabloqueante para el control de la frecuencia o por la ablación con catéter para el control del ritmo. Cuando es posible, las pautas antirretrovirales sin ritonavir se acuerdan con infectología.

Mecanismo

El hígado metaboliza la dronedarona sobre todo a través de la enzima CYP3A4 (citocromo P450 3A4), y el voriconazol es un inhibidor potente de esta enzima (fichas técnicas de ambos fármacos). Las fichas técnicas no recogen estudios de esta combinación. Con ketoconazol 200 mg al día, otro inhibidor potente de la enzima, la ficha técnica de dronedarona describe un aumento de 17 veces en los niveles de dronedarona y por ello contraindica el voriconazol y los demás inhibidores potentes. El intervalo QT se alarga al subir la concentración de dronedarona, y el voriconazol también prolonga el intervalo QT por sí mismo. La dronedarona es a su vez un inhibidor moderado del CYP3A4, enzima que interviene en parte en el metabolismo del voriconazol, pero ningún documento ha medido cuánto suben las concentraciones de voriconazol.

Síntomas

El riesgo principal de la combinación son las arritmias por prolongación del intervalo QT, hasta torsade de pointes: palpitaciones, latidos irregulares, mareo, síncope. Al subir la concentración de dronedarona se alargan los intervalos QT y PR del electrocardiograma (ECG), y la bradicardia es frecuente con dronedarona incluso sin otros fármacos. Con voriconazol se han descrito casos raros de torsade de pointes en personas con factores de riesgo, como miocardiopatía, hipopotasemia, quimioterapia cardiotóxica previa u otros medicamentos concomitantes.

Manejo

La combinación está contraindicada (ficha técnica de dronedarona, Agencia Europea de Medicamentos, EMA; información de prescripción, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA): ambos documentos citan el voriconazol entre los inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (citocromo P450 3A4). El inhibidor potente del CYP3A4 se suspende antes de empezar la dronedarona (información de prescripción de dronedarona, FDA). Si se ha iniciado voriconazol durante el tratamiento con dronedarona, se interrumpe la dronedarona: la ficha técnica obliga a hacerlo cuando aparece cualquiera de las circunstancias contraindicadas (ficha técnica de dronedarona, EMA). Tras suspender la dosis de 400 mg dos veces al día, la dronedarona y su metabolito se eliminan por completo del plasma en 2 semanas (ficha técnica de dronedarona, EMA); los documentos no fijan un plazo concreto antes de empezar el voriconazol. El potasio y el magnesio se normalizan antes de iniciar la dronedarona y se mantienen en el rango normal durante el tratamiento (ficha técnica e información de prescripción de dronedarona, EMA y FDA). La hipopotasemia, la hipomagnesemia y la hipocalcemia se corrigen antes y durante el tratamiento con voriconazol (ficha técnica e información de prescripción de voriconazol, EMA y FDA). Durante el tratamiento con dronedarona se controla el electrocardiograma (ECG), y si el intervalo QTc (QT corregido por la frecuencia cardiaca) llega a 500 milisegundos o más, se suspende la dronedarona (ficha técnica de dronedarona, EMA). En caso de sobredosis de dronedarona se vigilan el ritmo cardiaco y la presión arterial y el tratamiento es de soporte; no existe antídoto específico (ficha técnica e información de prescripción de dronedarona, EMA y FDA).

Mecanismo

La dronedarona es un inhibidor potente de CYP3A4 (principal vía metabólica del alprazolam). La concentración plasmática puede subir entre 2 y 4 veces. Sedación profunda y riesgo de caídas en personas mayores.

Síntomas

Sedación profunda, somnolencia y ataxia. En personas mayores: riesgo de caídas y fracturas. Los síntomas aparecen en 1 o 2 días.

Manejo

Durante el tratamiento con dronedarona, reducir el alprazolam a la mitad o usar lorazepam/oxazepam (metabolizadas por glucuronidación, sin dependencia de CYP3A4).

Mecanismo

La dronedarona es un inhibidor potente de CYP3A4 (principal vía metabólica del amlodipino). La concentración plasmática puede duplicarse.

Síntomas

Caída de la tensión: mareo al ponerse de pie, síncope. Pueden aparecer edemas en tobillos (típicos del amlodipino), rubefacción facial y taquicardia refleja.

Manejo

Al combinarlos, limitar el amlodipino a 5 mg al día. Como antagonista del calcio alternativo: diltiazem (con precaución combinado con un antiarrítmico), o sustituir el amlodipino por un IECA/ARA-II.

Mecanismo

Ambos fármacos prolongan el intervalo QT. La dronedarona prolonga el intervalo QT corregido (QTc) unos 10 ms (ficha técnica de la dronedarona). La ficha técnica de la azitromicina describe prolongación del QT y torsades de pointes con los macrólidos, azitromicina incluida. Los efectos se suman, y la ficha de la dronedarona advierte de que pueden aparecer efectos proarrítmicos si se combina con fármacos que favorecen arritmias o si hay alteraciones del potasio y el magnesio.

Síntomas

La prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (ECG) no da síntomas por sí misma. Pueden aparecer palpitaciones, mareo o síncope. La complicación grave es la taquicardia ventricular en torsades de pointes, que puede acabar en parada cardiaca (ficha técnica de la azitromicina). El riesgo es mayor en mujeres y personas mayores, con potasio o magnesio bajos, bradicardia relevante o insuficiencia cardiaca grave (ficha técnica de la azitromicina).

Manejo

La ficha técnica de la dronedarona la contraindica con medicamentos que pueden inducir torsades de pointes y cita entre ellos algunos macrólidos orales, como la eritromicina; la azitromicina no figura en esa lista (ficha técnica de la dronedarona). La ficha técnica de la azitromicina pide precaución en pacientes tratados con antiarrítmicos de clase III, entre ellos la dronedarona, y en quienes toman fármacos que prolongan el QT (ficha técnica de la azitromicina). La ficha de la azitromicina aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) recomienda sopesar en estos casos el riesgo de prolongación del QT potencialmente mortal (ficha de la azitromicina, FDA). Si aun así se administra azitromicina con dronedarona, el déficit de potasio y magnesio se corrige antes y durante el tratamiento, se hace un electrocardiograma (ECG) durante el tratamiento y la dronedarona se suspende si el intervalo QT corregido (QTc) llega a 500 ms o más (ficha técnica de la dronedarona).

Mecanismo

La dronedarona tiene propiedades de las cuatro clases antiarrítmicas de Vaughan-Williams, entre ellas un efecto antiadrenérgico (ficha técnica de la dronedarona). En voluntarios sanos alargó el intervalo PR, es decir, enlenteció la conducción de las aurículas a los ventrículos, unos 12 ms con 400 mg dos veces al día (ficha de la dronedarona de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). El bisoprolol, como betabloqueante, también reduce la frecuencia cardiaca y enlentece la conducción. En los estudios clínicos la bradicardia fue más frecuente cuando la dronedarona se combinó con betabloqueantes (ficha técnica de la dronedarona).

Síntomas

Pulso lento, debilidad, mareo, síncope. En el electrocardiograma (ECG): bradicardia, alargamiento del intervalo PR, bloqueo auriculoventricular.

Manejo

La ficha técnica de la dronedarona indica que los betabloqueantes se usen con precaución junto con ella: se inician a dosis bajas y la dosis solo se aumenta tras valorar el electrocardiograma (ECG). Si el paciente ya toma un betabloqueante, se realiza un ECG al iniciar la dronedarona y se ajusta la dosis del betabloqueante si es necesario (ficha técnica de la dronedarona). La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) da la misma regla: dosis inicial baja del betabloqueante y aumento solo cuando el ECG confirma una buena tolerancia (ficha de la dronedarona de la FDA). La dronedarona está contraindicada con frecuencia cardiaca inferior a 50 latidos por minuto y con bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado sin marcapasos (ficha técnica de la dronedarona); el bisoprolol, con bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado sin marcapasos y con bradicardia sintomática (ficha técnica del bisoprolol). Durante el tratamiento con dronedarona se realiza un ECG con regularidad, al menos cada 6 meses (ficha técnica de la dronedarona).

Mecanismo

La carbamazepina es un inductor potente del CYP3A4, la enzima por la que se elimina la dronedarona. Las fichas no dan datos de esta pareja; con otro inductor potente, la rifampicina, los niveles de dronedarona cayeron un 80% y el efecto antiarrítmico se debilita. La ficha técnica europea de la dronedarona no recomienda los inductores potentes del CYP3A4 y cita la carbamazepina; la ficha de la FDA indica evitarlos. Ninguna ficha contraindica la pareja.

Síntomas

Reaparecen los síntomas de fibrilación auricular: palpitaciones, pulso irregular, fatiga y disnea. Pueden producirse rupturas del ritmo que obliguen a ingreso hospitalario.

Manejo

Se evita la asociación. Si se necesita un anticonvulsivante a largo plazo, se valora un fármaco sin inducción del CYP3A4, como levetiracetam o lamotrigina, u otra estrategia de control del ritmo, incluida la ablación con catéter. Mientras la pareja continúe, se vigila la recurrencia de la fibrilación auricular: pulso, ECG, palpitaciones y latidos irregulares.

Mecanismo

Prolongación QT aditiva. La dronedarona aparece en la lista FDA de fármacos que contraindican antibióticos que prolongan el QT. El ciprofloxacino prolonga el QT de forma dependiente de la dosis.

Síntomas

Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Clínicamente: mareo, síncope, palpitaciones. Las formas graves evolucionan a taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes) con riesgo de fibrilación ventricular y muerte súbita. El riesgo aumenta con hipopotasemia, hipomagnesemia, bradicardia y cardiopatía isquémica.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Como antibióticos alternativos: cefalosporina (sin efecto QT) o nitrofurantoína para infecciones urinarias.

Mecanismo

La dronedarona bloquea la glicoproteína P intestinal, principal vía de absorción y eliminación de la digoxina. La concentración plasmática aumenta entre 1,7 y 2,5 veces. Además, la dronedarona potencia los efectos contráctil y bradicardizante.

Síntomas

Náuseas, anorexia, alteraciones visuales (halos verde-amarillentos alrededor de las luces) y arritmias, desde extrasístoles hasta taquicardia ventricular. En personas mayores: confusión y mareos. Los síntomas aparecen a 1 o 2 semanas de la asociación.

Manejo

Al iniciar la dronedarona, la digoxina se reduce a la mitad y la concentración se mide a la semana. Si aparecen síntomas de disfunción sinusal o de bloqueo AV, la digoxina se suspende temporalmente.

Mecanismo

Mecanismo doble. El fluconazol bloquea CYP3A4 (principal vía de aclaramiento de la dronedarona) y prolonga el QT por sí mismo. La concentración de dronedarona aumenta y los efectos QT se suman.

Síntomas

Prolongación del QT en el ECG. Mareo, síncope, palpitaciones. Las formas graves: taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes). El riesgo aumenta con hipopotasemia e hipomagnesemia.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Como antifúngicos alternativos: equinocandinas (micafungina, caspofungina) para micosis sistémicas o terbinafina para dermatofitosis. Si el fluconazol es necesario: ECG antes de iniciar y cada 3 días durante el ciclo.

Mecanismo

La fluoxetina bloquea CYP2D6 (con fuerza) y CYP3A4 (moderadamente). La concentración de dronedarona puede subir. Riesgo QT aditivo.

Síntomas

Prolongación del QT en el ECG. Mareo, síncope, palpitaciones. Las formas graves: taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes). El riesgo aumenta con hipopotasemia e hipomagnesemia.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Como antidepresivos alternativos sin inhibición de CYP3A4/CYP2D6: sertralina o escitalopram. Como antiarrítmico alternativo: betabloqueante para control de frecuencia.

Mecanismo

La furosemida (diurético de asa) aumenta la pérdida urinaria de potasio. Los valores bajos amplifican el efecto QT de la dronedarona, que tiene advertencia FDA en recuadro negro por este riesgo.

Síntomas

Prolongación del QT en el ECG. Mareo, síncope, palpitaciones. Las formas graves: taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes). El riesgo aumenta con hipopotasemia e hipomagnesemia.

Manejo

La asociación es frecuente (fibrilación auricular + insuficiencia cardíaca). Controlar potasio y magnesio cada 1 a 3 meses; si el potasio cae por debajo de 4,0 mmol/L, añadir un diurético ahorrador de potasio o un suplemento.

Mecanismo

La hidroclorotiazida (diurético tiazídico) aumenta la pérdida urinaria de potasio. Los valores bajos amplifican el efecto QT de la dronedarona.

Síntomas

Prolongación del QT en el ECG. Mareo, síncope, palpitaciones. Las formas graves: taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes). El riesgo aumenta con hipopotasemia e hipomagnesemia.

Manejo

La asociación es frecuente (hipertensión + fibrilación auricular). Controlar potasio y magnesio cada 3 meses; si el potasio cae por debajo de 4,0 mmol/L, añadir un diurético ahorrador de potasio o un suplemento.

Mecanismo

La indapamida (diurético tipo tiazídico) aumenta la pérdida urinaria de potasio. Los valores bajos amplifican el efecto QT de la dronedarona.

Síntomas

Prolongación del QT en el ECG. Mareo, síncope, palpitaciones. Las formas graves: taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes). El riesgo aumenta con hipopotasemia e hipomagnesemia.

Manejo

La asociación es frecuente (hipertensión + fibrilación auricular). Controlar potasio y magnesio cada 3 meses; si el potasio cae por debajo de 4,0 mmol/L, añadir un diurético ahorrador de potasio o un suplemento.

Mecanismo

La mirtazapina prolonga el QT de forma dependiente de la dosis (sobre todo por encima de 30 mg/día). Combinada con dronedarona, aumenta el riesgo de torsades de pointes.

Síntomas

Prolongación del QT en el ECG. Mareo, síncope, palpitaciones. Las formas graves: taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes). El riesgo aumenta con hipopotasemia e hipomagnesemia.

Manejo

La asociación se admite con dosis bajas de mirtazapina (≤30 mg/día) y potasio normal. ECG antes de iniciar y a las 2 semanas. Como antidepresivos alternativos con efecto QT mínimo: agomelatina o sertralina (hasta 100 mg).

Mecanismo

Ambos fármacos prolongan el intervalo QT. La dronedarona prolonga el intervalo QT corregido (QTc) unos 10 ms (ficha técnica de la dronedarona). Tras la comercialización de la quetiapina se notificó prolongación del QT a dosis terapéuticas y en sobredosis (ficha técnica de la quetiapina). Juntos aumentan el riesgo de torsades de pointes. Además, la dronedarona es un inhibidor moderado de la enzima CYP3A4 (ficha técnica de la dronedarona) y la quetiapina se metaboliza sobre todo por esta enzima (ficha técnica de la quetiapina), así que la concentración de quetiapina puede subir.

Síntomas

Prolongación del QT en el ECG. Mareo, síncope, palpitaciones. Las formas graves: taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes). El riesgo aumenta con hipopotasemia e hipomagnesemia.

Manejo

Se evita la asociación: la ficha de la quetiapina aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) desaconseja usarla con antiarrítmicos de clase III, y la dronedarona es uno de ellos. La ficha técnica de la dronedarona la contraindica con medicamentos que pueden inducir torsades de pointes y los enumera: fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, algunos macrólidos orales y antiarrítmicos de clases I y III; la quetiapina no figura en esa lista (ficha técnica de la dronedarona). Si la asociación es necesaria, el déficit de potasio y magnesio se corrige antes y durante el tratamiento con dronedarona, se hace un electrocardiograma (ECG) periódico y la dronedarona se suspende si el intervalo QT corregido (QTc) llega a 500 ms o más (ficha técnica de la dronedarona). La quetiapina requiere especial precaución en personas mayores y en el síndrome congénito de QT largo, la insuficiencia cardiaca, la hipertrofia cardiaca, la hipopotasemia o la hipomagnesemia (ficha técnica de la quetiapina).

Mecanismo

La rifampicina es un inductor potente del CYP3A4. A 600 mg al día redujo un 80% los niveles de dronedarona sin cambios importantes en su metabolito activo, y el efecto antiarrítmico se debilita. La ficha técnica europea de la dronedarona no recomienda la asociación, y la ficha de la FDA indica evitarla. Ni las fichas de la dronedarona ni las de la rifampicina la incluyen entre las contraindicaciones.

Síntomas

Reaparecen los síntomas de fibrilación auricular: palpitaciones, pulso irregular, fatiga y disnea. Pueden producirse rupturas del ritmo que obliguen a ingreso hospitalario.

Manejo

Se evita la asociación. En un paciente con fibrilación auricular que necesita tratamiento antituberculoso, el control del ritmo durante la pauta con rifampicina se planifica con cardiología, incluida la ablación con catéter. La rifampicina es difícil de sustituir porque forma parte de la pauta estándar de primera línea. Otros antiarrítmicos también pierden exposición: según la ficha técnica de la rifampicina, la de quinidina cae un 80% y la de propafenona un 87%. Si la pareja continúa, se vigila la recurrencia de la fibrilación auricular con ECG y síntomas.

Mecanismo

La sertralina a dosis altas (por encima de 150 mg/día) prolonga moderadamente el QT. Combinada con dronedarona, aumenta el riesgo de torsades de pointes, sobre todo en personas mayores.

Síntomas

Prolongación del QT en el ECG. Mareo, síncope, palpitaciones. Las formas graves: taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes). El riesgo aumenta con hipopotasemia e hipomagnesemia.

Manejo

Conviene evitar la asociación con sertralina por encima de 100 mg. A dosis bajas (50–100 mg) y con potasio y magnesio normales, la asociación se admite con ECG a las 2 semanas. Como antidepresivos alternativos: mirtazapina o agomelatina.

Mecanismo

La dronedarona inhibe CYP3A4 (principal vía metabólica de la simvastatina). La concentración plasmática se cuadruplica. La ficha FDA Zocor 2012 limita la simvastatina a 10 mg al día con dronedarona.

Síntomas

Dolor y debilidad en grandes grupos musculares (muslos, hombros, pantorrillas), orina oscura y elevación de la creatina cinasa en la analítica. Las formas graves evolucionan a rabdomiólisis con lesión renal aguda. Los síntomas suelen aparecer en las primeras 1 a 4 semanas.

Manejo

Al combinarlas, limitar la simvastatina a 10 mg al día. Si no se alcanza el objetivo de LDL, cambiar a pravastatina o rosuvastatina (sin dependencia de CYP3A4).

Mecanismo

La dronedarona es un inhibidor moderado del CYP3A4 y un inhibidor potente de la glicoproteína P (ficha técnica de la dronedarona). El tacrolimus se metaboliza sobre todo por el CYP3A4 en el hígado y la pared intestinal, por lo que su concentración en sangre puede aumentar con dronedarona (fichas técnicas del tacrolimus y de la dronedarona). El segundo mecanismo es eléctrico: la dronedarona prolonga de forma moderada el intervalo QT y el tacrolimus puede prolongar el QT y causar torsades de pointes (fichas técnicas de ambos fármacos).

Síntomas

Signos de exceso de tacrolimus: deterioro de la función renal con aumento de la creatinina, temblor, cefalea, hipertensión, hiperglucemia e hiperpotasemia (ficha técnica del tacrolimus). La asociación prolonga el intervalo QT del ECG; una prolongación marcada puede causar torsades de pointes con palpitaciones, mareo y síncope (fichas técnicas del tacrolimus y de la dronedarona).

Manejo

Los inhibidores del CYP3A4 solo se administran con tacrolimus tras consultar con un especialista en trasplantes (ficha técnica del tacrolimus). La concentración de tacrolimus se mide con frecuencia desde los primeros días de la asociación y se ajusta la dosis (fichas técnicas del tacrolimus y de la dronedarona). Para los inhibidores del CYP3A4 que además prolongan el intervalo QT, la ficha de la FDA del tacrolimus recomienda reducir su dosis, controlar con frecuencia su concentración y vigilar el QT. Durante la asociación se vigilan estrechamente la función renal y el ECG (ficha técnica del tacrolimus). Antes y durante el tratamiento con dronedarona se corrigen los déficits de potasio y magnesio, y se suspende la dronedarona si el QTc llega a 500 ms o más (ficha técnica de la dronedarona).

Mecanismo

Riesgo QT aditivo. El tramadol prolonga débilmente el QT y bloquea la recaptación de serotonina y noradrenalina. La dronedarona es un prolongador potente del QT. El tramadol también reduce el umbral convulsivo.

Síntomas

Prolongación del QT en el ECG. Mareo, síncope, palpitaciones. Las formas graves: taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes). El riesgo aumenta con hipopotasemia e hipomagnesemia.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Para analgesia en pacientes con dronedarona, paracetamol, AINE o morfina/oxicodona (sin efecto QT).

Mecanismo

Prolongación QT aditiva. La venlafaxina prolonga el QT a dosis altas; la dronedarona lleva una advertencia FDA en recuadro negro por este efecto.

Síntomas

Prolongación del QT en el ECG. Mareo, síncope, palpitaciones. Las formas graves evolucionan a taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes). El riesgo aumenta con hipopotasemia e hipomagnesemia.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Como antidepresivos alternativos con efecto QT mínimo: mirtazapina o agomelatina. Como antiarrítmico alternativo: betabloqueante para control de frecuencia.

Mecanismo

La dronedarona es un inhibidor moderado de la enzima CYP3A4 y un inhibidor potente del transportador glicoproteína P, y el apixabán se elimina por ambas vías. Por eso la dronedarona puede aumentar la concentración de apixabán en sangre y el riesgo de sangrado. Su ficha técnica no la considera un inhibidor potente de ambas vías a la vez, y las fichas no dan cifras del aumento de apixabán (ficha técnica de la dronedarona de la Agencia Europea de Medicamentos, EMA).

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, heces negras, sangre en orina. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva o intracraneal.

Manejo

La asociación se admite con precaución. No se modifica la dosis de apixabán por la dronedarona: lo indica expresamente la ficha técnica de la dronedarona de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y la ficha del apixabán no exige ajuste de dosis con inhibidores que no son potentes (fichas técnicas de la dronedarona y del apixabán, EMA). La ficha de la dronedarona exige vigilar los anticoagulantes administrados a la vez (ficha técnica de la dronedarona, EMA). En la fibrilación auricular, el apixabán se reduce a 2,5 mg dos veces al día si se cumplen dos de tres criterios: edad de 80 años o más, peso de 60 kg o menos, creatinina sérica de 133 µmol/l o más (ficha técnica del apixabán, EMA). La propia dronedarona eleva la creatinina sérica, de media 10 µmol/l, casi siempre en la primera semana. La creatinina se mide antes de iniciar la dronedarona y a los 7 días, el valor estable se toma como nueva referencia y después se controla la función renal de forma periódica (ficha técnica de la dronedarona, EMA). Con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min la dronedarona está contraindicada (ficha técnica de la dronedarona, EMA). La Asociación Europea del Ritmo Cardiaco (EHRA) aconseja precaución, sobre todo con polifarmacia. Si se suma al menos otro factor de riesgo (edad de 75 años o más, peso de 60 kg o menos, enfermedad renal crónica, antiagregantes, antiinflamatorios no esteroideos, corticoides sistémicos, sangrado previo, anemia o plaquetas bajas, fragilidad o caídas), la EHRA propone valorar un anticoagulante con menos interacciones o sustituir el otro fármaco (EHRA 2021).

Mecanismo

La dronedarona bloquea CYP3A4 (vía parcial del metabolismo de la atorvastatina). La concentración plasmática se duplica, aumentando el riesgo de mialgia.

Síntomas

Dolor y debilidad en grandes grupos musculares (muslos, hombros, pantorrillas), orina oscura y elevación de la creatina cinasa en la analítica. Los síntomas suelen aparecer 2 a 6 semanas tras iniciar la asociación.

Manejo

Al combinarlos, limitar la atorvastatina a 20 mg al día. Si no se alcanza el objetivo de LDL, cambiar a pravastatina o rosuvastatina (sin dependencia de CYP3A4).