Dronedarona × Itraconazol

El hígado metaboliza la dronedarona sobre todo a través de la enzima CYP3A4 (citocromo P450 3A4), y el itraconazol es un inhibidor potente de esta enzima (fichas técnicas de ambos fármacos). No hay estudios directos de la combinación: la ficha técnica de itraconazol indica que es probable que aumente las concentraciones de dronedarona, y la de dronedarona describe un aumento de 17 veces en sus niveles con ketoconazol 200 mg al día, otro inhibidor potente de la enzima. El intervalo QT se alarga al subir la concentración de dronedarona, y las fichas técnicas de itraconazol justifican la contraindicación de estos fármacos por el riesgo de taquiarritmias ventriculares, incluida la torsade de pointes, una arritmia potencialmente mortal. Además de la farmacocinética, ambos fármacos afectan al músculo cardiaco: el itraconazol tiene un efecto inotrópico negativo y se ha asociado con casos de insuficiencia cardiaca congestiva. La dronedarona disminuye la contractilidad del miocardio y está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardiaca actual o previa (fichas técnicas de ambos fármacos).

El riesgo principal son las arritmias ventriculares por prolongación del intervalo QT, hasta una torsade de pointes potencialmente mortal: palpitaciones, latidos irregulares, mareo, síncope. Las fichas técnicas de ambos fármacos recogen la bradicardia entre sus reacciones adversas. Los dos pueden provocar o agravar una insuficiencia cardiaca, que se manifiesta con disnea creciente, aumento rápido de peso y edemas en las piernas.

La combinación está contraindicada en los documentos de ambos fármacos: dronedarona (ficha técnica, Agencia Europea de Medicamentos, EMA; información de prescripción, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA) e itraconazol (ficha técnica, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS; información de prescripción, FDA). No se administra dronedarona durante el tratamiento con itraconazol ni en las dos semanas siguientes a su suspensión (ficha técnica de itraconazol, AEMPS; información de prescripción, FDA). Tras la suspensión, las concentraciones plasmáticas de itraconazol bajan a niveles casi indetectables en 7 a 14 días, y aún más despacio en pacientes con cirrosis hepática o que reciben otros inhibidores de la enzima CYP3A4 del citocromo P450 (ficha técnica de itraconazol, AEMPS). Si se ha iniciado itraconazol durante el tratamiento con dronedarona, se interrumpe la dronedarona: la ficha técnica obliga a hacerlo cuando aparece cualquiera de las circunstancias contraindicadas (ficha técnica de dronedarona, EMA). El potasio y el magnesio se normalizan antes de iniciar la dronedarona y se mantienen en el rango normal durante el tratamiento (ficha técnica e información de prescripción de dronedarona, EMA y FDA). Durante el tratamiento con dronedarona se controla el electrocardiograma (ECG), y si el intervalo QTc (QT corregido por la frecuencia cardiaca) llega a 500 milisegundos o más, se suspende la dronedarona (ficha técnica de dronedarona, EMA). Si aparecen signos de insuficiencia cardiaca, se suspenden el itraconazol (ficha técnica e información de prescripción de itraconazol, AEMPS y FDA) y la dronedarona (ficha técnica de dronedarona, EMA).