Dronedarona × Voriconazol

El hígado metaboliza la dronedarona sobre todo a través de la enzima CYP3A4 (citocromo P450 3A4), y el voriconazol es un inhibidor potente de esta enzima (fichas técnicas de ambos fármacos). Las fichas técnicas no recogen estudios de esta combinación. Con ketoconazol 200 mg al día, otro inhibidor potente de la enzima, la ficha técnica de dronedarona describe un aumento de 17 veces en los niveles de dronedarona y por ello contraindica el voriconazol y los demás inhibidores potentes. El intervalo QT se alarga al subir la concentración de dronedarona, y el voriconazol también prolonga el intervalo QT por sí mismo. La dronedarona es a su vez un inhibidor moderado del CYP3A4, enzima que interviene en parte en el metabolismo del voriconazol, pero ningún documento ha medido cuánto suben las concentraciones de voriconazol.

El riesgo principal de la combinación son las arritmias por prolongación del intervalo QT, hasta torsade de pointes: palpitaciones, latidos irregulares, mareo, síncope. Al subir la concentración de dronedarona se alargan los intervalos QT y PR del electrocardiograma (ECG), y la bradicardia es frecuente con dronedarona incluso sin otros fármacos. Con voriconazol se han descrito casos raros de torsade de pointes en personas con factores de riesgo, como miocardiopatía, hipopotasemia, quimioterapia cardiotóxica previa u otros medicamentos concomitantes.

La combinación está contraindicada (ficha técnica de dronedarona, Agencia Europea de Medicamentos, EMA; información de prescripción, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA): ambos documentos citan el voriconazol entre los inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (citocromo P450 3A4). El inhibidor potente del CYP3A4 se suspende antes de empezar la dronedarona (información de prescripción de dronedarona, FDA). Si se ha iniciado voriconazol durante el tratamiento con dronedarona, se interrumpe la dronedarona: la ficha técnica obliga a hacerlo cuando aparece cualquiera de las circunstancias contraindicadas (ficha técnica de dronedarona, EMA). Tras suspender la dosis de 400 mg dos veces al día, la dronedarona y su metabolito se eliminan por completo del plasma en 2 semanas (ficha técnica de dronedarona, EMA); los documentos no fijan un plazo concreto antes de empezar el voriconazol. El potasio y el magnesio se normalizan antes de iniciar la dronedarona y se mantienen en el rango normal durante el tratamiento (ficha técnica e información de prescripción de dronedarona, EMA y FDA). La hipopotasemia, la hipomagnesemia y la hipocalcemia se corrigen antes y durante el tratamiento con voriconazol (ficha técnica e información de prescripción de voriconazol, EMA y FDA). Durante el tratamiento con dronedarona se controla el electrocardiograma (ECG), y si el intervalo QTc (QT corregido por la frecuencia cardiaca) llega a 500 milisegundos o más, se suspende la dronedarona (ficha técnica de dronedarona, EMA). En caso de sobredosis de dronedarona se vigilan el ritmo cardiaco y la presión arterial y el tratamiento es de soporte; no existe antídoto específico (ficha técnica e información de prescripción de dronedarona, EMA y FDA).