Dabigatrán

Mecanismo

El apixabán inhibe el factor Xa y el dabigatrán inhibe la trombina. La anticoagulación se suma sin beneficio adicional y el riesgo de hemorragia mayor es elevado.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva alta o intracraneal, hematuria macroscópica con cólico renal y hematomas retroperitoneales espontáneos. Los síntomas pueden aparecer en los primeros días desde la coadministración.

Manejo

La asociación no debe pautarse. Al cambiar entre anticoagulantes directos, el primero se interrumpe y el segundo se inicia en la siguiente dosis programada. El solapamiento solo es aceptable cuando se requiere un puente con anticoagulante parenteral.

Mecanismo

El dabigatrán etexilato es sustrato del transportador de eflujo glicoproteína P (gp-P), y la ciclosporina inhibe este transportador, por lo que aumentan las concentraciones plasmáticas de dabigatrán (fichas técnicas de dabigatrán y de ciclosporina). La combinación no se ha estudiado formalmente (información de prescripción de ciclosporina, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA); según los datos in vitro, el fabricante de dabigatrán prevé un efecto similar al del ketoconazol, que multiplicó el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) de dabigatrán por 2,38 tras una dosis única de 400 mg y por 2,53 tras dosis múltiples de 400 mg una vez al día (ficha técnica de dabigatrán, Agencia Europea de Medicamentos, EMA). El dabigatrán se elimina principalmente inalterado por la orina, y la ciclosporina aumenta con frecuencia la creatinina y la urea séricas (fichas técnicas de dabigatrán y de ciclosporina). Según la información de prescripción de dabigatrán de la FDA, la inhibición de la gp-P y la función renal alterada son los principales factores independientes que aumentan la exposición a dabigatrán, y es previsible que juntos la aumenten más que cada uno por separado.

Síntomas

El riesgo principal son las hemorragias: nasal, gastrointestinal, rectal y hemorroidal, genitourinaria con hematuria, cutánea, hematomas, hemartrosis, hemoptisis y, con menor frecuencia, hemorragia intracraneal (ficha técnica de dabigatrán). Las complicaciones hemorrágicas pueden manifestarse como debilidad, palidez, mareo, dolor de cabeza, disnea, o hinchazón o shock inexplicables (ficha técnica de dabigatrán). Un descenso inexplicable de la hemoglobina, el hematocrito o la presión arterial sugiere una hemorragia oculta (ficha técnica de dabigatrán).

Manejo

La combinación está contraindicada: la ficha técnica de dabigatrán incluye la ciclosporina entre sus contraindicaciones (Agencia Europea de Medicamentos, EMA), y la ficha técnica de ciclosporina incluye el dabigatrán etexilato entre las suyas (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS). La información de prescripción de ciclosporina de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) indica que debe evitarse la combinación, y la tabla de la Asociación Europea del Ritmo Cardiaco (EHRA 2021) marca la combinación en rojo: contraindicada o no aconsejable por el aumento de las concentraciones de dabigatrán. Si un paciente en tratamiento con ciclosporina necesita un anticoagulante oral, la misma tabla marca apixabán y rivaroxabán con ciclosporina en amarillo rayado (precaución, sin datos clínicos ni farmacocinéticos) y, para edoxabán, indica la reducción de dosis a 30 mg una vez al día según su ficha técnica (EHRA 2021). Si ya se han tomado juntos, se vigilan de cerca los signos de sangrado o anemia, y ante un descenso inexplicable de la hemoglobina, el hematocrito o la presión arterial se busca el punto de sangrado (ficha técnica de dabigatrán, EMA). El índice internacional normalizado (INR) no es fiable con dabigatrán y no se debe medir; el tiempo de trombina diluida, el tiempo de coagulación de ecarina y el tiempo de tromboplastina parcial activada pueden ayudar a detectar un exceso de dabigatrán (ficha técnica de dabigatrán, EMA). Durante el tratamiento con ciclosporina se controla con frecuencia la función renal (ficha técnica de ciclosporina, AEMPS), y si aparece insuficiencia renal aguda se suspende el dabigatrán (ficha técnica de dabigatrán, EMA). Ante una hemorragia grave se suspende el dabigatrán y se investiga la causa; en adultos puede considerarse el agente de reversión específico idarucizumab, y la hemodiálisis puede eliminar el dabigatrán (ficha técnica de dabigatrán, EMA).

Mecanismo

La dronedarona bloquea con fuerza la glicoproteína P intestinal, vía por la que se elimina el dabigatrán. La concentración plasmática de dabigatrán se duplica o más. La sección 4.3 de la ficha técnica FDA de Multaq incluye expresamente al etexilato de dabigatrán como contraindicación absoluta.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva alta o intracraneal, hematuria macroscópica con cólico renal y hematomas retroperitoneales espontáneos. Los síntomas pueden aparecer en los primeros días desde la coadministración.

Manejo

La asociación está contraindicada. En pacientes con fibrilación auricular tratados con dronedarona, la anticoagulación se realiza con warfarina, apixabán o rivaroxabán; estos dos últimos utilizan menos la glicoproteína P y se admiten sin ajuste de dosis.

Mecanismo

El ketoconazol bloquea con fuerza la glicoproteína P, principal transportador del dabigatrán. La concentración plasmática se duplica, sobre todo en la insuficiencia renal.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva o intracraneal. El riesgo aumenta en mayores de 65 años y con antecedente de úlcera péptica.

Manejo

La ficha técnica de dabigatrán (AEMPS) contraindica la combinación con ketoconazol sistémico. La asociación está contraindicada. Como antifúngicos alternativos cabe la terbinafina (no usa glicoproteína P) en dermatofitosis, o equinocandinas en micosis sistémicas.

Mecanismo

El rivaroxabán bloquea el factor Xa y el dabigatrán bloquea la trombina. Aunque las dianas son distintas, la anticoagulación resulta aditiva sin aportar beneficio terapéutico.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva alta o intracraneal, hematuria macroscópica con cólico renal y hematomas retroperitoneales espontáneos. Los síntomas pueden aparecer en los primeros días desde la coadministración.

Manejo

La asociación está contraindicada. Al cambiar entre anticoagulantes directos, el primero se retira y el segundo se introduce en la siguiente dosis programada, sin solapamiento. En pacientes con riesgo trombótico alto e insuficiencia renal conviene utilizar como puente un anticoagulante parenteral, por ejemplo una heparina de bajo peso molecular.

Mecanismo

La warfarina bloquea la síntesis de factores dependientes de vitamina K. El dabigatrán inhibe de manera directa la trombina. Los dos mecanismos se acumulan con riesgo hemorrágico.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva alta o intracraneal, hematuria macroscópica con cólico renal y hematomas retroperitoneales espontáneos. Los síntomas pueden aparecer en los primeros días desde la coadministración.

Manejo

La asociación no debe pautarse. Para pasar de warfarina a dabigatrán, se suspende la warfarina, se espera a un INR por debajo de 2,0 y se inicia el dabigatrán. En sentido inverso, la warfarina se introduce 3 días antes de retirar el dabigatrán cuando el aclaramiento de creatinina supera 50 mL/min, 2 días cuando está entre 30 y 50 mL/min, y 1 día cuando se sitúa por debajo de 30 mL/min.

Mecanismo

La amiodarona inhibe la glicoproteína P (gp-P), el transportador de eflujo del dabigatrán. Tras una dosis única de 600 mg de amiodarona, el AUC del dabigatrán aumentó unas 1,6 veces y la Cmax unas 1,5 veces (ficha técnica de la EMA). Por la semivida larga de la amiodarona, el efecto puede persistir semanas después de suspenderla.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, heces negras, sangre en orina. El riesgo es mayor en la insuficiencia renal.

Manejo

Tras una artroplastia programada de cadera o rodilla, la dosis de dabigatrán para la prevención del tromboembolismo se reduce a 150 mg una vez al día (2 cápsulas de 75 mg); la ficha técnica de la EMA lo exige en todos los pacientes con amiodarona. En la fibrilación auricular y en el tratamiento de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar, la amiodarona no obliga a cambiar la dosis (ficha de la EMA; en la fibrilación auricular, también la de la FDA). Con un aclaramiento de creatinina (ClCr) de 30–50 mL/min, la dosis de 110 mg dos veces al día se elige de forma individual según el riesgo de hemorragia (ficha de la EMA). La ficha de la FDA indica evitar los inhibidores de la gp-P con ClCr inferior a 50 mL/min en la trombosis venosa profunda, la embolia pulmonar y tras la artroplastia de cadera. Con ClCr inferior a 30 mL/min el dabigatrán está contraindicado (ficha de la EMA). Vigile los signos de hemorragia y anemia también durante varias semanas después de suspender la amiodarona.

Mecanismo

La carbamazepina induce la glicoproteína P (principal vía de aclaramiento del dabigatrán). La concentración plasmática desciende y el efecto anticoagulante se debilita, con riesgo de ictus en la fibrilación auricular.

Síntomas

La paciente no percibe síntomas. Aumentan los riesgos de ictus, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Como anticoagulante alternativo: warfarina con control de INR o heparina de bajo peso molecular en ciclos cortos. Como anticonvulsivantes sin inducción: levetiracetam, lamotrigina.

Mecanismo

La claritromicina inhibe la glicoproteína P (gp-P), el transportador de eflujo del dabigatrán. En voluntarios sanos, la claritromicina 500 mg dos veces al día aumentó el AUC del dabigatrán unas 1,19 veces y la Cmax unas 1,15 veces (ficha técnica de la EMA). El aumento por sí solo es pequeño, pero la inhibición de la gp-P y la insuficiencia renal son los dos factores principales que elevan la exposición al dabigatrán (ficha de la FDA), y sus efectos se suman.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva o intracraneal. El riesgo aumenta en mayores de 65 años y con antecedente de úlcera péptica.

Manejo

Con un aclaramiento de creatinina (ClCr) de 50 mL/min o más, la dosis de dabigatrán no se modifica. En la fibrilación auricular tampoco se modifica con ClCr de 30–50 mL/min: la ficha de la FDA incluye la claritromicina entre los inhibidores de la gp-P que no requieren ajuste de dosis. Según la ficha de la FDA, evite la asociación en dos casos: ClCr inferior a 50 mL/min cuando el dabigatrán se usa para tratar o prevenir la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar, y ClCr de 15–30 mL/min en la fibrilación auricular. Calcule el ClCr con la fórmula de Cockcroft-Gault antes del ciclo. Durante el tratamiento, vigile signos de hemorragia y anemia, sobre todo si la función renal está reducida (ficha técnica de la EMA). Si la asociación no es adecuada, elija un antibiótico que no figure como inhibidor de la gp-P en la ficha del dabigatrán.

Mecanismo

El dabigatrán inhibe la trombina y el ibuprofeno daña la mucosa gástrica y bloquea la agregación plaquetaria, de modo que se suman dos vías de sangrado. La ficha técnica distingue dos escenarios: la analgesia corta con AINE no se asoció a más hemorragias, mientras que en uso crónico dentro del estudio RE-LY los AINE aumentaron el riesgo de hemorragia en torno al 50 %, tanto con dabigatrán como con warfarina.

Síntomas

Heces negras, vómito en posos de café, sangrado de encías o nasal que tarda en parar, hematomas grandes sin golpe, orina rosada. Cansancio y palidez apuntan a anemia por sangrado lento. La función renal deteriorada multiplica el riesgo, porque el dabigatrán se elimina por vía renal.

Manejo

Para dolor puntual, el paracetamol sustituye al ibuprofeno sin tocar la coagulación. Si el AINE resulta necesario, se usa la pauta más corta posible, con protección gástrica y vigilando heces y hemoglobina. El uso continuado de ibuprofeno con dabigatrán se replantea: es justo el escenario con el 50 % adicional de riesgo.

Mecanismo

La rifampicina induce con fuerza la glicoproteína P, principal vía de aclaramiento del dabigatrán. La concentración plasmática desciende un 66% y se pierde la prevención del ictus en la fibrilación auricular o el tratamiento del tromboembolismo venoso.

Síntomas

La paciente no percibe síntomas. Aumenta el riesgo de ictus en la fibrilación auricular, así como el de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.

Manejo

La asociación no se prescribe. Como anticoagulante alternativo: warfarina con control de INR o heparina de bajo peso molecular en ciclos cortos. La inducción persiste 2 semanas tras retirar la rifampicina.