Ticagrelor

Mecanismo

El ticagrelor se metaboliza por el CYP3A4, y el atazanavir inhibe esta enzima (ficha técnica de atazanavir, EMA, sección 4.5). La ficha de ticagrelor clasifica el atazanavir como inhibidor potente del CYP3A4 y le atribuye el mismo efecto observado con ketoconazol: la concentración máxima (Cmax) del ticagrelor aumentó 2,4 veces y el área bajo la curva (AUC) 7,3 veces, mientras que el metabolito activo se redujo un 89% (Cmax) y un 56% (AUC) (ficha técnica de ticagrelor, EMA, sección 4.5). El ticagrelor actúa sobre las plaquetas por sí mismo, sin necesidad del metabolito, por lo que el efecto antiagregante y sus reacciones adversas aumentan con su concentración. Las fichas no describen ningún efecto del ticagrelor sobre el atazanavir. Cuando el atazanavir se potencia con ritonavir, el ritonavir es también un inhibidor potente del CYP3A4 y figura igualmente en las contraindicaciones del ticagrelor (ficha técnica de ticagrelor, EMA, sección 4.3).

Síntomas

El riesgo principal es la hemorragia: hematomas, epistaxis, sangre en la orina o en las heces, hemorragia digestiva y, en el peor de los casos, hemorragia intracraneal. El segundo signo típico del exceso de ticagrelor es la disnea: la ficha de ticagrelor de la FDA relaciona directamente los inhibidores potentes del CYP3A4 con un mayor riesgo de disnea, hemorragia y otras reacciones adversas (sección 7.1). La ficha técnica de atazanavir (EMA) advierte de un posible aumento de la actividad antiagregante del ticagrelor (sección 4.5).

Manejo

La combinación está contraindicada: la ficha técnica de ticagrelor prohíbe su uso junto con inhibidores potentes del CYP3A4 y nombra el atazanavir de forma expresa (ficha técnica de ticagrelor, EMA, secciones 4.3 y 4.5). Las fichas de atazanavir son más suaves y se limitan a «no se recomienda» por el posible aumento de la actividad antiagregante (ficha técnica de atazanavir, EMA, sección 4.5; ficha de atazanavir de la FDA, sección 7), y la ficha de ticagrelor de la FDA indica evitar los inhibidores potentes del CYP3A4, incluido el atazanavir (sección 7.1). Prevalece el documento más estricto y en España rige la prohibición. A un paciente en tratamiento con atazanavir que necesita un inhibidor del P2Y12 tras un síndrome coronario agudo se le elige otro fármaco: el clopidogrel con atazanavir tampoco se recomienda por la posible reducción de su efecto, mientras que el prasugrel no requiere ajuste de dosis según la ficha de atazanavir (ficha técnica de atazanavir, EMA, sección 4.5; FDA, sección 7); la idoneidad del prasugrel para cada paciente se consulta en su propia ficha. Si el paciente ya toma ambos, no se retira el ticagrelor sin sustituto: suspender el antiagregante en la cardiopatía isquémica aumenta el riesgo de infarto, ictus y muerte (ficha de ticagrelor de la FDA, sección 5.2), por lo que se planifica el cambio de inmediato y, mientras tanto, se tiene presente el mayor riesgo de hemorragia y disnea (ticagrelor, FDA, sección 7.1). La disnea nueva, prolongada o que empeora con ticagrelor se investiga y, si no se tolera, se suspende el ticagrelor (ficha técnica de ticagrelor, EMA, sección 4.4).

Mecanismo

Claritromicina es inhibidor potente de CYP3A4. Ticagrelor sube 5 veces.

Síntomas

Sangrado.

Manejo

Combinación contraindicada. Alternativa – azitromicina (sin inhibición de CYP3A4).

Mecanismo

Inhibidor potente de CYP3A4 – ticagrelor sube 5-7 veces. FDA Section 4.3.

Síntomas

Sangrado.

Manejo

Combinación contraindicada.

Mecanismo

Ketoconazol inhibe CYP3A4. Ticagrelor sube 7 veces – riesgo de sangrado grave. FDA Brilinta Section 4.3 contraindicación estricta.

Síntomas

Sangrados espontáneos, incluido intracraneal.

Manejo

Combinación contraindicada.

Mecanismo

Inhibidor mas potente de CYP3A4. Ticagrelor sube 10 veces o mas.

Síntomas

Sangrado grave.

Manejo

Combinación contraindicada.

Mecanismo

Inhibidor potente de CYP3A4. FDA Section 4.3.

Síntomas

Sangrado.

Manejo

Combinación contraindicada.

Mecanismo

Clopidogrel y ticagrelor bloquean el mismo receptor plaquetario, el P2Y12. Clopidogrel actúa por un metabolito activo y se une de forma irreversible, así que las plaquetas alcanzadas quedan inactivas 7-10 días; ticagrelor se une de forma reversible y no necesita bioactivación. La pareja no aporta beneficio: tras la dosis de carga, ticagrelor ya inhibe la agregación casi por completo y ningún ensayo ha probado dos inhibidores orales del P2Y12 a la vez. La doble antiagregación de la ESC 2023 es aspirina más un único inhibidor del P2Y12. El riesgo de sangrado, en cambio, se suma, y así lo recogen ambas fichas técnicas.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, hematomas tras traumatismos leves, melenas, hematuria, descenso de hemoglobina sin origen claro. La disnea por ticagrelor es un efecto propio del fármaco y no suele relacionarse con pérdida de sangre.

Manejo

Se deja un solo inhibidor del P2Y12 y el otro se retira ese mismo día. Separar las tomas o partir las dosis de ambos no sirve. En la escalada durante la fase aguda, ticagrelor se inicia con dosis de carga de 180 mg y clopidogrel se retira en ese momento, tal como describe el consenso internacional de 2017 sobre cambio de antiagregante. Para un cambio programado fuera de la fase aguda, la ficha técnica de Brilique marca otra referencia: la primera dosis 24 horas después de la última toma del otro antiagregante. Con ticagrelor, la aspirina de mantenimiento se queda en 100 mg diarios o menos. Nunca se retiran los dos a la vez: suspender antes de tiempo la antiagregación tras un síndrome coronario agudo aumenta el riesgo de infarto y muerte. Tras retirar el fármaco sobrante se vigilan signos de sangrado unos días, y ambas fichas exigen una pausa de 5 días antes de procedimientos con alto riesgo hemorrágico.

Mecanismo

El ticagrelor inhibe la glicoproteína P, que elimina la digoxina. La concentración máxima de digoxina aumenta un 75%, el AUC un 28% y la concentración valle alrededor de un 30%, con aumentos de hasta el doble en algunas personas.

Síntomas

Náuseas, visión amarilla, bradicardia.

Manejo

Antes de iniciar el ticagrelor se mide la digoxina sérica. Después se reduce la dosis de digoxina en torno a un 15–30% o se espacian las tomas, y se sigue vigilando la concentración (ficha de la FDA de la digoxina). La digoxina se controla al iniciar el ticagrelor y tras cada cambio de su dosis (ficha de la FDA del ticagrelor). La ficha técnica europea del ticagrelor (EMA) pide además los controles clínicos y analíticos pertinentes con esta asociación. El propio ticagrelor puede causar pausas ventriculares y bradicardia, por lo que se usa con precaución junto a fármacos que reducen la frecuencia cardiaca (ficha técnica europea del ticagrelor). La muestra para la digoxina se extrae justo antes de la siguiente dosis o al menos 6 horas después de la última (ficha de la FDA de la digoxina).

Mecanismo

La enoxaparina bloquea el factor Xa y el ticagrelor la agregación plaquetaria, de modo que se atacan dos puntos distintos de la hemostasia a la vez. La ficha técnica de la enoxaparina pide supervisión médica y control analítico cuando se asocia a antiagregantes, salicilatos a dosis antiinflamatorias y AINE, y nombra también trombolíticos y otros anticoagulantes.

Síntomas

Hematomas extensos en el sitio de inyección, sangrado de encías y nariz, heces negras, orina rosada, dolor de espalda o abdominal sin causa clara, que puede indicar sangrado interno. La anemia progresiva se manifiesta con cansancio y palidez.

Manejo

La combinación existe en protocolos hospitalarios de síndrome coronario agudo, con dosis, duración y controles definidos. Fuera de ese marco no se suman por iniciativa propia, y menos con un AINE encima. Se vigilan hemoglobina, plaquetas y función renal, porque la enoxaparina se acumula cuando el filtrado baja.

Mecanismo

Inductor potente de CYP3A4 – ticagrelor baja 86%. Se pierde el efecto antiagregante – riesgo de trombosis del stent.

Síntomas

Trombosis del stent, IAM.

Manejo

Combinación contraindicada. Alternativa – clopidogrel o prasugrel.

Mecanismo

Ticagrelor inhibe glicoproteína P. Simvastatina sube 1,5 veces. FDA Brilinta limita simvastatina a 40 mg/día.

Síntomas

Mialgia, CK en aumento.

Manejo

Limitar simvastatina a 40 mg/día.

Mecanismo

La aspirina bloquea de forma irreversible la ciclooxigenasa plaquetaria y el ticagrelor bloquea de forma reversible el receptor P2Y12, así que sus efectos antiagregantes se suman. Es la doble antiagregación estándar tras un síndrome coronario agudo, y según la ficha técnica el ticagrelor se toma junto con una dosis baja de ácido acetilsalicílico (AAS). El riesgo depende de la dosis de aspirina. En un análisis exploratorio del ensayo PLATO, la ventaja del ticagrelor frente al clopidogrel disminuía al aumentar la dosis de AAS. Por eso la ficha técnica española (AEMPS) no recomienda dosis de mantenimiento de AAS superiores a 300 mg al día, y la estadounidense (FDA) indica no superar 100 mg diarios.

Síntomas

El riesgo hemorrágico se suma: hematomas, sangrado de encías, epistaxis, heces negras, sangre en la orina. La disnea del ticagrelor aparece en las primeras semanas y no obliga a suspender por sí sola. Con dosis altas de AAS crece además la molestia gástrica.

Manejo

La aspirina se mantiene en dosis baja, habitualmente 75–100 mg al día (ficha técnica de la FDA, guías de la ESC), y no se sube a pautas analgésicas mientras dure el ticagrelor. Para dolor o fiebre se usa paracetamol en lugar de subir la dosis de AAS o añadir otro AINE. La doble antiagregación no se interrumpe por iniciativa propia.

Mecanismo

El ticagrelor actúa directamente sobre el receptor P2Y12 y no necesita activación por CYP2C19, así que el problema clásico del clopidogrel con omeprazol no se traslada a esta pareja. La ficha técnica del ticagrelor centra sus advertencias en el riesgo hemorrágico y en las dosis de mantenimiento de AAS, no en los inhibidores de la bomba de protones.

Síntomas

Sin síntomas atribuibles a la asociación. Continúan los del ticagrelor: hematomas, sangrado de encías o nasal, disnea que aparece en las primeras semanas y suele ser leve. Las heces negras o el vómito en posos de café siguen siendo señal de alarma.

Manejo

El omeprazol se puede mantener junto al ticagrelor cuando hay indicación gástrica. Lo que no cambia es la vigilancia del sangrado ni la regla de no interrumpir el antiagregante por cuenta propia, porque la retirada precoz eleva el riesgo cardiovascular.