Clopidogrel

Mecanismo

El apixabán inhibe directamente el factor Xa, y el clopidogrel bloquea el receptor plaquetario P2Y12. Los dos mecanismos antitrombóticos se acumulan.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva o intracraneal. El riesgo aumenta en mayores de 65 años y con antecedente de úlcera péptica.

Manejo

La pauta doble se utiliza tras síndrome coronario agudo o tras stent en la fibrilación auricular, en general durante no más de 1 a 6 meses. La dosis de apixabán se ajusta a la edad, el peso y la función renal. La cobertura con pantoprazol es obligatoria.

Mecanismo

El esomeprazol inhibe CYP2C19, enzima clave para convertir el clopidogrel en su metabolito activo. La concentración activa de clopidogrel desciende un 35% y el efecto antiagregante se debilita.

Síntomas

El paciente no percibe síntomas: la pérdida de eficacia antiagregante es silente. La asociación aumenta el riesgo de reinfarto y trombosis del stent en pacientes con stent previo o síndrome coronario agudo.

Manejo

Sustituir el esomeprazol por pantoprazol, con impacto mínimo sobre CYP2C19. Entre los demás inhibidores de la bomba, el rabeprazol es alternativa. Si el IBP no es imprescindible, cambiar a famotidina (anti-H2) o suspender la supresión ácida.

Mecanismo

El fluconazol inhibe CYP2C19, enzima clave para convertir el clopidogrel en su metabolito activo. La concentración activa desciende entre un 25 y un 50% y el efecto antiagregante se debilita.

Síntomas

El paciente no percibe síntomas: la pérdida de eficacia antiagregante es silente. Aumenta el riesgo de eventos coronarios recurrentes y de trombosis del stent.

Manejo

En un ciclo corto de fluconazol, el efecto es clínicamente menor. En el tratamiento sistémico prolongado (más de 14 días), una alternativa antiagregante es el ticagrelor, que no depende de CYP2C19. Como antifúngico alternativo, las equinocandinas para micosis sistémicas.

Mecanismo

La fluoxetina inhibe CYP2C19, enzima que convierte el clopidogrel en su metabolito activo. La concentración activa desciende y el efecto antiagregante se debilita. La fluoxetina además agota el depósito plaquetario de serotonina y deteriora la hemostasia primaria.

Síntomas

Riesgo doble: debilitamiento del efecto antiagregante (que eleva el riesgo trombótico) y aumento simultáneo del riesgo de hemorragia digestiva alta.

Manejo

Como antidepresivos alternativos cabe la sertralina o el escitalopram (inhibidores más débiles de CYP2C19), o la mirtazapina o la agomelatina (efecto plaquetario mínimo). Como antiagregante alternativo, el ticagrelor (no depende de CYP2C19). La cobertura con pantoprazol es obligatoria.

Mecanismo

El clopidogrel es un profármaco activado por CYP2C19. La fluvoxamina es un inhibidor potente de CYP2C19. El metabolito activo del clopidogrel no se forma y se pierde el efecto antiagregante.

Síntomas

El paciente no percibe síntomas: la pérdida de eficacia antiagregante es silente. La asociación aumenta el riesgo de reinfarto, trombosis del stent e ictus.

Manejo

La asociación no se prescribe. Como antidepresivos alternativos sin efecto sobre CYP2C19: sertralina o escitalopram (efecto moderado pero más débil), o mirtazapina/agomelatina (sin efecto). Como antiagregante alternativo: ticagrelor (no depende de CYP2C19).

Mecanismo

El clopidogrel es un profármaco. Para ejercer su efecto antiagregante necesita transformarse en su metabolito activo en el hígado, a través de la enzima CYP2C19. El omeprazol bloquea con fuerza CYP2C19: la concentración del metabolito activo desciende un 45% y la inhibición plaquetaria se debilita. La FDA emitió una advertencia específica sobre esta combinación en 2009.

Síntomas

El paciente no percibe síntomas: la pérdida de eficacia antiagregante es silente. La asociación incrementa el riesgo de reinfarto, trombosis del stent e ictus en pacientes con stent previo o con síndrome coronario agudo.

Manejo

El omeprazol se sustituye por pantoprazol, que apenas afecta a CYP2C19. Entre los demás inhibidores de la bomba de protones, el rabeprazol es una alternativa válida. Cuando el inhibidor de la bomba no resulta imprescindible, conviene pasar a famotidina (antagonista H2 sin acción sobre CYP2C19) o suspender la supresión ácida.

Mecanismo

El ritonavir bloquea CYP3A4 y CYP2C19, a través de los cuales el clopidogrel se convierte en metabolito activo. El metabolito activo no se forma y se pierde el efecto antiagregante. Además, el ritonavir induce la glucuronidación, lo que reduce más la actividad del clopidogrel.

Síntomas

El paciente no percibe síntomas: la pérdida de eficacia antiagregante es silente. En pacientes con stent coronario o tras síndrome coronario agudo: riesgo de reinfarto, trombosis del stent e ictus isquémico.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Como antiagregante alternativo: ticagrelor (no requiere activación por CYP2C19). Si el ticagrelor no es posible: prasugrel (requiere activación pero por otra vía) con precaución.

Mecanismo

El clopidogrel bloquea el receptor plaquetario P2Y12, y el rivaroxabán inhibe directamente el factor Xa. Los dos mecanismos antitrombóticos se acumulan y el riesgo de hemorragia mayor se duplica aproximadamente.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva o intracraneal. El riesgo aumenta en mayores de 65 años y con antecedente de úlcera péptica.

Manejo

La pauta doble se utiliza tras síndrome coronario agudo o tras stent en la fibrilación auricular, en general durante no más de 1 a 6 meses. La dosis de rivaroxabán se ajusta a la edad y a la función renal. La cobertura con pantoprazol es obligatoria.

Mecanismo

Clopidogrel y ticagrelor bloquean el mismo receptor plaquetario, el P2Y12. Clopidogrel actúa por un metabolito activo y se une de forma irreversible, así que las plaquetas alcanzadas quedan inactivas 7-10 días; ticagrelor se une de forma reversible y no necesita bioactivación. La pareja no aporta beneficio: tras la dosis de carga, ticagrelor ya inhibe la agregación casi por completo y ningún ensayo ha probado dos inhibidores orales del P2Y12 a la vez. La doble antiagregación de la ESC 2023 es aspirina más un único inhibidor del P2Y12. El riesgo de sangrado, en cambio, se suma, y así lo recogen ambas fichas técnicas.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, hematomas tras traumatismos leves, melenas, hematuria, descenso de hemoglobina sin origen claro. La disnea por ticagrelor es un efecto propio del fármaco y no suele relacionarse con pérdida de sangre.

Manejo

Se deja un solo inhibidor del P2Y12 y el otro se retira ese mismo día. Separar las tomas o partir las dosis de ambos no sirve. En la escalada durante la fase aguda, ticagrelor se inicia con dosis de carga de 180 mg y clopidogrel se retira en ese momento, tal como describe el consenso internacional de 2017 sobre cambio de antiagregante. Para un cambio programado fuera de la fase aguda, la ficha técnica de Brilique marca otra referencia: la primera dosis 24 horas después de la última toma del otro antiagregante. Con ticagrelor, la aspirina de mantenimiento se queda en 100 mg diarios o menos. Nunca se retiran los dos a la vez: suspender antes de tiempo la antiagregación tras un síndrome coronario agudo aumenta el riesgo de infarto y muerte. Tras retirar el fármaco sobrante se vigilan signos de sangrado unos días, y ambas fichas exigen una pausa de 5 días antes de procedimientos con alto riesgo hemorrágico.

Mecanismo

La warfarina bloquea la síntesis hepática de los factores dependientes de vitamina K, y el clopidogrel inhibe la agregación plaquetaria por el receptor P2Y12. Los dos mecanismos antitrombóticos se acumulan.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva o intracraneal. El riesgo aumenta en mayores de 65 años y con antecedente de úlcera péptica.

Manejo

La combinación se admite solo por indicaciones claras (por ejemplo, fibrilación auricular con stent coronario). La pauta doble se limita a 1 o 6 meses según el riesgo. El INR se mantiene en el límite inferior del rango objetivo (2,0–2,5), con cobertura obligatoria por pantoprazol.

Mecanismo

Efecto antiagregante aditivo por dianas distintas: la aspirina bloquea de manera irreversible la ciclooxigenasa plaquetaria; el clopidogrel inhibe el receptor P2Y12. Con la combinación hay más hemorragias que con la aspirina sola: en el ensayo CURE hubo hemorragia mayor en el 3,7 % de los pacientes con clopidogrel más aspirina y en el 2,7 % con placebo más aspirina (ficha técnica de Plavix de la FDA, tabla 1).

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo. En las formas graves: hemorragia digestiva.

Manejo

La doble antiagregación con aspirina y clopidogrel se indica tras un síndrome coronario agudo (SCA) y tras la implantación de un stent coronario. Después de un SCA, la duración por defecto es de 12 meses, salvo que el riesgo hemorrágico sea alto. Si han pasado 3–6 meses sin eventos y el riesgo isquémico no es alto, se debe considerar pasar a un solo antiagregante; con riesgo hemorrágico alto puede considerarse ya al cabo de 1 mes (ESC 2023). Tras un stent programado por síndrome coronario crónico, la duración por defecto es de hasta 6 meses, o de 1–3 meses si el riesgo hemorrágico es alto (ESC 2024). Aspirina 75–100 mg al día; la ficha técnica del clopidogrel recomienda no superar 100 mg. Si su riesgo de hemorragia digestiva es elevado, se recomienda un inhibidor de la bomba de protones (IBP). Con clopidogrel se prefiere el pantoprazol: la ficha técnica desaconseja omeprazol y esomeprazol porque reducen la formación del metabolito activo del clopidogrel.

Mecanismo

La amiodarona inhibe débilmente CYP2C19, enzima clave en la conversión del clopidogrel a su metabolito activo. El efecto es clínicamente mínimo; no se ha demostrado reducción de la actividad antiagregante.

Síntomas

La asociación no suele dar síntomas específicos. Persisten el riesgo basal de sangrado del clopidogrel y el de bradicardia de la amiodarona.

Manejo

No se ajustan las dosis. Tras un síndrome coronario agudo, si hay dudas sobre la actividad antiagregante, valorar cambio a ticagrelor o prasugrel (independientes de CYP2C19).

Mecanismo

El clopidogrel bloquea el receptor P2Y12 y el ginkgo inhibe el factor activador de plaquetas. Ambos actúan sobre la agregación por rutas distintas, y la monografía europea nombra expresamente los antiagregantes entre los tratamientos con riesgo hemorrágico aumentado.

Síntomas

Hematomas, sangrado de encías, hemorragia prolongada tras heridas menores.

Manejo

Se informa al cardiólogo o al neurólogo que indicó el clopidogrel. Si el ginkgo se toma sin indicación firme, retirarlo es la opción sencilla. En doble antiagregación tras un stent, el margen es aún menor y la consulta previa deja de ser opcional.

Mecanismo

El ibuprofeno, como otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE), puede inhibir la agregación plaquetaria y prolongar el tiempo de sangrado (ficha técnica del ibuprofeno); el clopidogrel también prolonga el tiempo de sangrado (ficha técnica del clopidogrel). El ibuprofeno puede causar por sí mismo úlceras y hemorragias digestivas, y los antiagregantes aumentan ese riesgo (ficha técnica del ibuprofeno). La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) indica que el clopidogrel con AINE aumenta el riesgo de hemorragia digestiva (ficha del clopidogrel de la FDA). En pacientes que además toman ácido acetilsalicílico a dosis bajas, el ibuprofeno puede inhibir de forma competitiva su efecto sobre las plaquetas; con un uso ocasional de ibuprofeno es probable que no haya un efecto clínicamente relevante (ficha técnica del ibuprofeno).

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, hematomas sin traumatismo, heces negras alquitranadas, sangre en la orina, vómitos con sangre o en posos de café, dolor abdominal. El riesgo de hemorragia digestiva es mayor en personas mayores, con antecedente de úlcera, sobre todo si se complicó con hemorragia o perforación, y con dosis crecientes de ibuprofeno (ficha técnica del ibuprofeno).

Manejo

El clopidogrel se combina con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) con precaución (ficha técnica del clopidogrel), y el ibuprofeno con antiagregantes, con especial precaución (ficha técnica del ibuprofeno). El ibuprofeno se usa a la dosis eficaz más baja durante el menor tiempo necesario para aliviar los síntomas (ficha técnica del ibuprofeno). En pacientes que necesitan fármacos que aumentan el riesgo gastrointestinal, la ficha del ibuprofeno aconseja considerar la gastroprotección con misoprostol o un inhibidor de la bomba de protones; en personas mayores y con antecedente de úlcera la recomienda y pide empezar con la dosis menor posible (ficha técnica del ibuprofeno). Se advierte al paciente de que con clopidogrel las hemorragias pueden durar más y de que debe comunicar enseguida cualquier hemorragia no habitual o síntoma abdominal (fichas técnicas del clopidogrel y del ibuprofeno). Si aparece una hemorragia digestiva o una úlcera, el ibuprofeno se suspende de inmediato (ficha técnica del ibuprofeno).

Mecanismo

El clopidogrel bloquea la agregación plaquetaria por el receptor P2Y12; la sertralina altera la hemostasia primaria al inhibir la recaptación plaquetaria de serotonina. Riesgo aditivo de sangrado, sobre todo gastrointestinal.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, heces negras o alquitranadas, hematuria. Mayor riesgo en personas mayores, antecedente de úlcera péptica y enfermedad renal crónica.

Manejo

La asociación se admite. En mayores de 65 años o con antecedente de úlcera péptica, añadir gastroprotección: pantoprazol o esomeprazol 20 mg/día (evitar omeprazol, que suprime la activación del clopidogrel). Alternativa antidepresiva sin efecto plaquetario: mirtazapina o agomelatina.

Mecanismo

Un estudio temprano (Lau et al., Circulation 2003) en 44 pacientes mostró in vitro competencia entre atorvastatina y clopidogrel por CYP3A4. Los ensayos clínicos posteriores grandes (PROVE-IT, MIRACL, CHARISMA) no confirmaron una atenuación clínicamente relevante de la actividad antiagregante del clopidogrel.

Síntomas

La asociación no suele dar síntomas específicos. Persisten los efectos adversos individuales de cada fármaco.

Manejo

Asociación estándar tras síndrome coronario agudo y en enfermedad coronaria. No se ajustan las dosis. En pacientes con alto riesgo de trombosis recurrente y actividad antiagregante dudosa, valorar cambio a ticagrelor o prasugrel (independientes de CYP3A4).

Mecanismo

El clopidogrel es un profármaco que necesita CYP2C19 para activarse, y su ficha técnica enumera los inhibidores que conviene evitar: omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina y efavirenz. El pantoprazol no figura en esa lista, y por eso se usa como el IBP compatible cuando hace falta proteger el estómago sin restar efecto antiagregante.

Síntomas

La combinación no produce síntomas propios. Lo que se vigila es el sangrado del propio antiagregante: heces negras, hematomas, sangrado de encías. Un IBP prolongado añade hipomagnesemia y descenso de vitamina B12, sin relación con el clopidogrel.

Manejo

Si el paciente con clopidogrel necesita un inhibidor de la bomba de protones, el pantoprazol es adecuado: la ficha técnica del clopidogrel aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) indica que el clopidogrel puede administrarse con pantoprazol, y la ficha del pantoprazol aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) no exige cambiar la dosis de clopidogrel. Se evitan el omeprazol y el esomeprazol con clopidogrel (ficha técnica del clopidogrel, EMA; ficha del clopidogrel, FDA).