Pimozida

Mecanismo

La amiodarona es inhibidor moderado de CYP3A4 y el prolongador del QT clínico mas potente. Doble riesgo de torsades. FDA Orap Section 4 + efecto QT aditivo.

Síntomas

Prolongación del QT (la amiodarona la prolonga 30–50 ms), síncope, torsades de pointes.

Manejo

Combinación contraindicada. En fibrilación auricular en paciente con pimozida, usar betabloqueante para control de frecuencia o ablación con catéter.

Mecanismo

La inhibición de CYP3A4 por atazanavir eleva la pimozida – torsades de pointes.

Síntomas

Prolongación del QT, síncope.

Manejo

Combinación contraindicada.

Mecanismo

Ambos fármacos prolongan el intervalo QT del electrocardiograma (ECG): la ficha de pimozida describe prolongación del QT, torsade de pointes, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular con dosis terapéuticas, y la de azitromicina, prolongación del QT y torsade de pointes. Según la ficha estadounidense de pimozida, el uso de macrólidos en pacientes con el QT prolongado, como el que puede producir pimozida, se ha asociado en raras ocasiones a arritmias ventriculares, y se notificaron dos muertes súbitas al añadir claritromicina a pimozida. El componente farmacocinético es pequeño: la ficha de azitromicina la describe como un inhibidor débil del citocromo P450, sin inhibición clínicamente significativa de la enzima CYP3A4 (citocromo P450 3A4), una de las dos vías principales de metabolismo de pimozida, aunque no la descarta por completo. La azitromicina permanece mucho tiempo en el organismo: su semivida terminal es de unas 68 horas y quedan concentraciones bajas tras terminar el tratamiento (ficha de azitromicina). Las fichas no recogen estudios de esta combinación.

Síntomas

La prolongación del QT no produce síntomas por sí misma y solo se detecta en el electrocardiograma (ECG). El peligro está en las arritmias ventriculares: torsade de pointes, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular, que pueden llevar a parada cardiaca y muerte súbita (fichas de pimozida y azitromicina). Un episodio de arritmia se manifiesta con palpitaciones, mareo o síncope. El riesgo es mayor en mujeres y personas de edad avanzada, y con potasio o magnesio bajos, bradicardia clínicamente relevante, arritmias o insuficiencia cardiaca grave (fichas de azitromicina y pimozida).

Manejo

La combinación está contraindicada: la ficha estadounidense de pimozida nombra la azitromicina entre los antibióticos macrólidos con los que pimozida está contraindicada (información de prescripción de pimozida, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA), y la ficha española contraindica pimozida con cualquier fármaco conocido por prolongar el intervalo QT y con los antibióticos macrólidos (ficha técnica de pimozida, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS). La azitromicina pertenece al grupo de fármacos que prolongan el QT según su propia ficha, que describe prolongación del QT y torsade de pointes (ficha técnica de azitromicina, AEMPS). Las fichas de azitromicina son menos estrictas: la española pide precaución con estos fármacos y cita pimozida como ejemplo, y la estadounidense pide sopesar beneficios y riesgos (fichas de azitromicina, AEMPS y FDA), pero se aplica el documento más estricto. Si un paciente tratado con pimozida necesita un antibiótico, no se prescribe azitromicina; claritromicina y eritromicina también están contraindicadas, y la ficha estadounidense de pimozida excluye además esparfloxacino, gatifloxacino y moxifloxacino (información de prescripción de pimozida, FDA). Si el paciente ya toma ambos fármacos, se suspende uno de los dos. En todo tratamiento con pimozida se hace un electrocardiograma (ECG) antes del inicio y se repite durante el tratamiento, se mantienen el potasio y el magnesio en valores normales y se suspende pimozida si el QT o el QT corregido (QTc) supera los 500 ms (fichas de pimozida, AEMPS y FDA).

Mecanismo

Ambos fármacos prolongan el intervalo QT, y las fichas de los dos dan por hecho que los efectos se suman. En el estudio que citan las fichas de pimozida y citalopram, una dosis única de 2 mg de pimozida en sujetos tratados con 40 mg/día de citalopram durante 11 días prolongó el QTc una media de unos 10 ms frente a pimozida sola. Las fichas difieren en la farmacocinética: según la ficha de pimozida, citalopram no modificó el área bajo la curva (AUC) ni la concentración máxima (Cmax) de pimozida; según la ficha española de citalopram, se observó un aumento, aunque no constante durante todo el estudio. La ficha de pimozida describe el mecanismo de esta interacción farmacodinámica como desconocido.

Síntomas

La prolongación del QT no produce síntomas por sí misma y solo se detecta en el electrocardiograma (ECG). El peligro está en las arritmias ventriculares, sobre todo la torsade de pointes: las fichas de ambos fármacos describen estos casos, y la de pimozida añade taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y muerte súbita, también con dosis terapéuticas. La arritmia se manifiesta con mareo, palpitaciones o síncope (ficha de citalopram, FDA). Según la ficha de citalopram, la torsade de pointes se notificó sobre todo en mujeres y en pacientes con hipopotasemia, QT ya prolongado o cardiopatía.

Manejo

La combinación está contraindicada en las cuatro fichas. La ficha española de pimozida nombra citalopram en sus contraindicaciones (ficha de pimozida, AEMPS); la ficha española de citalopram prohíbe el uso concomitante en un párrafo propio porque la interacción se observó ya con dosis bajas de pimozida (ficha de citalopram); las fichas estadounidenses de ambos fármacos repiten la prohibición (fichas de citalopram y pimozida, FDA). Si un paciente tratado con pimozida necesita un antidepresivo, no se prescribe citalopram; si ya toma ambos, se suspende uno de los dos. La prohibición se extiende a otros inhibidores de la recaptación de serotonina (la ficha de pimozida nombra sertralina, paroxetina y escitalopram) y a cualquier fármaco que prolongue el QT (fichas de pimozida y citalopram), por lo que el sustituto se elige fuera de esas listas. Con pimozida se realiza un electrocardiograma (ECG) antes de iniciar el tratamiento y se repite durante este, se corrigen el potasio y el magnesio, y se suspende pimozida si el QT o el QTc supera los 500 ms (ficha de pimozida).

Mecanismo

La claritromicina inhibe potentemente CYP3A4. La pimozida se metaboliza al 80% por CYP3A4 y su concentración sube 5–7 veces durante la coadministración. FDA Orap Section 4 contraindicación estricta – riesgo de prolongación del QT, torsades de pointes y muerte súbita cardiaca.

Síntomas

En 3–7 días: palpitaciones, mareo, síncope. ECG con QTc por encima de 500 ms, extrasístoles ventriculares; en casos graves torsades de pointes con paso a fibrilación ventricular.

Manejo

Combinación contraindicada. En infección en paciente con pimozida usar azitromicina (sin inhibición de CYP3A4) u otra clase de antibiótico (amoxicilina en neumonía típica). Si hace falta claritromicina, suspender pimozida durante el curso y reanudarla 7 días después de la ultima dosis.

Mecanismo

El cobicistat es un inhibidor potente de CYP3A4 (potencia similar al ritonavir). EMA Tybost Section 4.3 contraindicación estricta con pimozida.

Síntomas

Prolongación del QT, síncope, torsades de pointes.

Manejo

Combinación contraindicada. En VIH, cambiar a pauta sin cobicistat (dolutegravir + 2 ITIAN).

Mecanismo

La eritromicina es un inhibidor moderado-potente de CYP3A4. La concentración de pimozida sube 3–5 veces, con prolongación aditiva del QT (la propia eritromicina prolonga QT). FDA Orap Section 4 contraindicación.

Síntomas

Prolongación del QT, síncope, torsades de pointes en 3–10 días.

Manejo

Combinación contraindicada. Alternativa: azitromicina u otra clase. Si hace falta eritromicina, suspender pimozida durante el curso.

Mecanismo

Ambos fármacos prolongan el intervalo QT: escitalopram de forma dependiente de la dosis (ficha de escitalopram), pimozida hasta arritmias ventriculares con dosis terapéuticas (ficha de pimozida). No existe un estudio de esta combinación concreta; las fichas se apoyan en los datos con citalopram racémico, donde una dosis única de 2 mg de pimozida junto con citalopram 40 mg/día prolongó el QTc una media de unos 10 ms (ficha de pimozida, FDA). La ficha estadounidense de escitalopram añade que el citalopram racémico aumenta las concentraciones plasmáticas de pimozida, un fármaco de margen terapéutico estrecho. Hay también una vertiente cinética: escitalopram inhibe la CYP2D6 (ficha de escitalopram), pimozida se metaboliza en parte por esta enzima, y la ficha española de pimozida contraindica los inhibidores de la CYP2D6 (ficha de pimozida).

Síntomas

La prolongación del QT no produce síntomas y solo se detecta en el electrocardiograma (ECG). El peligro está en las arritmias ventriculares, sobre todo la torsade de pointes: según la ficha de escitalopram, estos casos se notificaron sobre todo en mujeres y en pacientes con hipopotasemia, QT ya prolongado u otra cardiopatía; la ficha de pimozida añade taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y muerte súbita. La arritmia se manifiesta con mareo, palpitaciones o síncope.

Manejo

La combinación está contraindicada. La ficha española de pimozida nombra escitalopram en sus contraindicaciones (ficha de pimozida, AEMPS); la ficha española de escitalopram prohíbe el uso concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QT y cita pimozida entre los ejemplos (ficha de escitalopram); las fichas estadounidenses de ambos fármacos repiten la prohibición (fichas de escitalopram y pimozida, FDA). A un paciente tratado con pimozida no se le prescribe escitalopram; si ya toma ambos, se suspende uno de los dos. La prohibición de la ficha de pimozida se extiende a sertralina, paroxetina y citalopram (ficha de pimozida) y a cualquier fármaco que prolongue el QT (fichas de pimozida y escitalopram), por lo que el sustituto se elige fuera de esas listas. Con pimozida se realiza un electrocardiograma (ECG) antes de iniciar el tratamiento y se repite durante este, se corrigen el potasio y el magnesio antes del inicio, y se suspende pimozida si el QT o el QTc supera los 500 ms (ficha de pimozida). Si aparecen signos de arritmia con escitalopram, se suspende y se realiza un ECG (ficha de escitalopram).

Mecanismo

La pimozida se elimina en el hígado sobre todo por la CYP3A4, y el fluconazol inhibe esta enzima. Sube la concentración de pimozida, que por sí misma prolonga el intervalo QT, y aumenta el riesgo de una arritmia ventricular grave, la torsade de pointes (fichas técnicas de ambos). El efecto inhibidor del fluconazol persiste de 4 a 5 días tras suspenderlo (ficha técnica del fluconazol).

Síntomas

Prolongación del intervalo QT en el ECG y arritmias ventriculares, incluida la torsade de pointes: palpitaciones, latidos irregulares, mareo, desmayo. Con pimozida se han notificado taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y muerte súbita (ficha técnica de la pimozida).

Manejo

La asociación está contraindicada en las fichas técnicas españolas del fluconazol y de la pimozida y en la ficha de la FDA del fluconazol. Bajar la dosis de pimozida no elimina el riesgo, y ningún documento lo admite. Para una infección fúngica en un paciente con pimozida se elige un fármaco que no inhiba la CYP3A4 ni la CYP2D6: la ficha de la pimozida contraindica los inhibidores de ambas enzimas. Si ya se ha administrado fluconazol, la pimozida se inicia no antes de 4 a 5 días después de suspenderlo, cuando su efecto sobre la enzima ha desaparecido (ficha técnica del fluconazol). Se realiza un ECG antes de iniciar la pimozida y de forma periódica durante el tratamiento. Si aparece prolongación del QT o una arritmia, se revisa la necesidad de pimozida; con potasio o magnesio bajos la pimozida está contraindicada (ficha técnica de la pimozida).

Mecanismo

El hígado metaboliza pimozida sobre todo a través de las enzimas del citocromo P450 CYP3A4 y CYP2D6 y, en menor medida, de la CYP1A2 (ficha de pimozida). La fluvoxamina inhibe las tres: la CYP1A2 de forma potente y la CYP3A4 y la CYP2D6 en menor medida (ficha de fluvoxamina). La ficha estadounidense de fluvoxamina la considera probablemente un inhibidor potente de la CYP3A4, porque 100 mg diarios de fluvoxamina duplicaron aproximadamente las concentraciones plasmáticas de alprazolam, sustrato de esta enzima (información de prescripción de fluvoxamina, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). La ficha española de fluvoxamina justifica la contraindicación por el estrecho índice terapéutico de pimozida y su conocida capacidad de prolongar el intervalo QT, y la estadounidense indica que el aumento de la concentración de pimozida prolonga el QT y se ha asociado a torsade de pointes, a veces mortal. Las fichas no recogen estudios de los niveles de pimozida con fluvoxamina.

Síntomas

La prolongación del QT no produce síntomas por sí misma y solo se detecta en el electrocardiograma (ECG). El peligro está en las arritmias ventriculares: torsade de pointes, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular, que pueden llevar a parada cardiaca y muerte súbita (fichas de pimozida y fluvoxamina); un episodio se manifiesta con palpitaciones, mareo o síncope. El exceso de pimozida también intensifica sus efectos habituales, sobre todo los extrapiramidales: temblor, rigidez muscular y acatisia, la incapacidad de quedarse quieto (ficha de pimozida). El riesgo de arritmia es mayor con potasio o magnesio bajos y con bradicardia (ficha de pimozida).

Manejo

La combinación está contraindicada: la ficha española de fluvoxamina la prohíbe con pimozida en las secciones de contraindicaciones e interacciones (ficha técnica de fluvoxamina, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS), y la estadounidense la incluye entre las contraindicaciones (información de prescripción de fluvoxamina, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). La ficha estadounidense de pimozida sitúa la fluvoxamina entre los inhibidores menos potentes de la enzima CYP3A4 del citocromo P450 que también deben evitarse (información de prescripción de pimozida, FDA), y la española contraindica pimozida con cualquier inhibidor de la CYP3A4 o de la CYP2D6 (ficha técnica de pimozida, AEMPS). Si un paciente tratado con pimozida necesita un antidepresivo, no se prescribe fluvoxamina; si ya toma ambos fármacos, se suspende uno de los dos. Con pimozida quedan excluidos también muchos otros antidepresivos: sertralina, paroxetina, citalopram y escitalopram de forma expresa, fluoxetina como inhibidor de la CYP2D6 y los antidepresivos tricíclicos como fármacos que prolongan el QT (ficha técnica de pimozida, AEMPS), por lo que el sustituto se elige fuera de esas listas. En todo tratamiento con pimozida se hace un electrocardiograma (ECG) antes del inicio y se repite durante el tratamiento, se mantienen el potasio y el magnesio en valores normales y se suspende pimozida si el QT o el QT corregido (QTc) supera los 500 ms (fichas de pimozida, AEMPS y FDA).

Mecanismo

Ambos fármacos prolongan el intervalo QT. Con haloperidol se han notificado prolongación del QTc, arritmias ventriculares y muerte súbita, con mayor riesgo a dosis altas, con concentraciones plasmáticas elevadas y con el uso parenteral, sobre todo intravenoso (ficha de haloperidol). Con pimozida se han descrito prolongación del QT, torsade de pointes, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular con dosis terapéuticas (ficha de pimozida). Ambas fichas dan por hecho que los efectos se suman y cada una contraindica el otro fármaco entre los que prolongan el QT. Hay también una vertiente cinética: haloperidol inhibe la CYP2D6 (ficha de haloperidol), pimozida se metaboliza en parte por esta enzima, y la ficha española de pimozida contraindica los inhibidores de la CYP2D6 (ficha de pimozida); las fichas no aportan estudios de las concentraciones de pimozida con haloperidol. Ambos fármacos bloquean los receptores dopaminérgicos D2, por lo que los efectos adversos motores, la hiperprolactinemia y el riesgo de síndrome neuroléptico maligno se suman.

Síntomas

La prolongación del QT no produce síntomas y solo se detecta en el electrocardiograma (ECG); la arritmia se manifiesta con palpitaciones, mareo o síncope, y ambas fichas describen muerte súbita (fichas de haloperidol y pimozida). El doble bloqueo dopaminérgico produce temblor, rigidez, hipersalivación, bradicinesia, acatisia y distonía aguda (ficha de haloperidol). El síndrome neuroléptico maligno suele empezar con fiebre alta, seguida de rigidez muscular, presión arterial y pulso inestables y alteración de la conciencia (fichas de ambos fármacos).

Manejo

La combinación está contraindicada. La ficha española de haloperidol prohíbe el uso concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QT y cita pimozida entre los ejemplos (ficha de haloperidol, AEMPS); la ficha española de pimozida contraindica cualquier fármaco con efecto conocido de prolongar el QT y los inhibidores de la CYP2D6 (ficha de pimozida); la ficha estadounidense de pimozida contraindica otros fármacos que prolongan el QT (ficha de pimozida, FDA). La ficha estadounidense de haloperidol es más laxa y solo pide especial precaución con estos fármacos (ficha de haloperidol, FDA), pero se aplica el documento más estricto. Según la ficha estadounidense, pimozida en el síndrome de Tourette se reserva para quienes no toleran haloperidol o no responden a él (ficha de pimozida, FDA): son fármacos que se sustituyen entre sí, no que se combinan. Si un paciente toma ambos, se suspende uno de los dos. Para cada fármaco por separado: antes de iniciar haloperidol se realiza un electrocardiograma (ECG), se corrigen el potasio y el magnesio y después se controlan los electrolitos; se reduce la dosis si se prolonga el QTc y se suspende haloperidol si el QTc supera los 500 ms (ficha de haloperidol). Con pimozida se realiza un ECG antes de iniciar el tratamiento y se repite durante este, y se suspende el fármaco si el QT o el QTc supera los 500 ms (ficha de pimozida).

Mecanismo

El itraconazol es el inhibidor clínico mas potente de CYP3A4. La concentración de pimozida sube 10 veces o mas; el riesgo de torsades de pointes es máximo. FDA Orap Section 4 contraindicación estricta.

Síntomas

Prolongación del QT al tercer día, síncope, torsades de pointes.

Manejo

Combinación contraindicada. Antifúngico alternativo: terbinafina en infecciones superficiales. En sistémicas, suspender pimozida una semana antes del itraconazol y reanudar 2 semanas después.

Mecanismo

El ketoconazol inhibe potentemente CYP3A4. La pimozida sube 8 veces y el QT supera los 500 ms. FDA Orap Section 4.

Síntomas

Prolongación progresiva del QT en 5 días, riesgo de torsades de pointes.

Manejo

Combinación contraindicada. Alternativa: terbinafina o fluconazol en infecciones limitadas (el fluconazol es inhibidor mas débil de CYP3A4 pero requiere control de ECG).

Mecanismo

El hígado metaboliza pimozida sobre todo a través de las enzimas del citocromo P450 CYP3A4 y CYP2D6 y, en menor medida, de la CYP1A2 (ficha de pimozida). El miconazol inhibe la CYP3A4 y la CYP2C9, y la ficha del gel oral lo describe como un inhibidor clínicamente potente de los sustratos de la CYP3A4: el gel se mantiene en la boca y después se traga, y el miconazol pasa a la sangre. La ficha española de pimozida incluye el miconazol entre los antifúngicos azólicos que, según datos in vitro, podrían elevar de forma marcada los niveles de pimozida, y unos niveles altos de pimozida pueden prolongar el intervalo QT y causar torsade de pointes potencialmente mortal (fichas de pimozida y del gel oral de miconazol). La crema y los óvulos vaginales llevan mucho menos miconazol a la sangre: se absorbe menos del 1% de la dosis aplicada en la piel y, tras 1200 mg por vía vaginal, la concentración plasmática máxima es más de 100 veces menor que tras la administración oral o intravenosa (fichas de la crema y de los óvulos vaginales con miconazol). Las fichas no recogen estudios de los niveles de pimozida con miconazol.

Síntomas

La prolongación del QT no produce síntomas por sí misma y solo se detecta en el electrocardiograma (ECG). El peligro está en las arritmias ventriculares: torsade de pointes, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular, que pueden llevar a parada cardiaca y muerte súbita (ficha de pimozida); un episodio se manifiesta con palpitaciones, mareo o síncope. El exceso de pimozida también intensifica sus efectos habituales, sobre todo los extrapiramidales: temblor, rigidez muscular y acatisia, la incapacidad de quedarse quieto (ficha de pimozida). El riesgo de arritmia es mayor con potasio o magnesio bajos y con bradicardia (ficha de pimozida).

Manejo

La combinación está contraindicada: la ficha del gel oral de miconazol incluye pimozida entre los fármacos que prolongan el intervalo QT y que no se administran con miconazol oral (ficha técnica del gel oral de miconazol, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS), y la ficha española de pimozida contraindica los antifúngicos azólicos y otros inhibidores de la enzima CYP3A4 del citocromo P450 y cita el miconazol entre los azoles (ficha técnica de pimozida, AEMPS). La ficha estadounidense de pimozida contraindica de forma expresa itraconazol y ketoconazol e indica no administrar pimozida con antifúngicos azólicos en general (información de prescripción de pimozida, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). La prohibición se aplica también cuando el gel se usa para tratar una candidiasis orofaríngea o esofágica: el gel se mantiene en la boca y después se traga, y el miconazol pasa a la sangre (ficha técnica del gel oral de miconazol). Para un paciente tratado con pimozida, el antifúngico se elige fuera de los azoles: la ficha de pimozida cita además ketoconazol, itraconazol y fluconazol (ficha técnica de pimozida, AEMPS). Si el paciente ya toma pimozida y miconazol oral, se suspende uno de los dos. Las fichas de la crema y de los óvulos vaginales con miconazol no mencionan pimozida: indican que llega poco miconazol a la sangre, que las interacciones clínicamente relevantes son raras, y piden precaución al combinar el miconazol con warfarina y otros antagonistas de la vitamina K, hipoglucemiantes orales y fenitoína (fichas técnicas de la crema y de los óvulos vaginales con miconazol, AEMPS). La ficha española de pimozida no distingue los azoles por forma farmacéutica, y los documentos no dan una regla aparte para las formas tópicas en pacientes tratados con pimozida. En todo tratamiento con pimozida se hace un electrocardiograma (ECG) antes del inicio y se repite durante el tratamiento, se mantienen el potasio y el magnesio en valores normales y se suspende pimozida si el QT o el QT corregido (QTc) supera los 500 ms (fichas de pimozida, AEMPS y FDA).

Mecanismo

El posaconazol inhibe potentemente CYP3A4. La pimozida sube, riesgo de torsades. FDA Orap Section 4 + EMA Noxafil Section 4.3.

Síntomas

Prolongación del QT en 5 días.

Manejo

Combinación contraindicada. Suspender pimozida durante todo el curso.

Mecanismo

La quinidina es un inhibidor potente de CYP2D6 (ruta secundaria de pimozida) y prolonga el QT. Doble riesgo de torsades. FDA Orap Section 4.

Síntomas

Prolongación del QT al tercer día, síncope, torsades de pointes.

Manejo

Combinación contraindicada. Si hace falta antiarrítmico en paciente con pimozida, considerar ablación con catéter o control de frecuencia con betabloqueante sin efecto QT.

Mecanismo

El ritonavir es el inhibidor mas potente de CYP3A4 en TAR. La pimozida sube 15 veces. FDA Orap Section 4 contraindicación estricta.

Síntomas

Prolongación del QT, síncope, torsades de pointes.

Manejo

Combinación contraindicada. En VIH en paciente con pimozida, cambiar el TAR a una pauta sin ritonavir ni cobicistat (por ejemplo, dolutegravir + 2 ITIAN).

Mecanismo

Sertralina aumenta las concentraciones de pimozida. Con una dosis única de 2 mg de pimozida añadida a sertralina 200 mg/día en estado estacionario, el AUC y la Cmax de pimozida subieron alrededor de un 40% (ficha de pimozida Orap, 4.5; ficha de la FDA de Zoloft, 12.3); la ficha de sertralina cita cerca de un 35% (4.5). El mecanismo se desconoce (ficha de sertralina, 4.5); la ficha de pimozida admite que los inhibidores de la recaptación de serotonina pueden inhibir su metabolismo por CYP2D6 y nombra a paroxetina y fluoxetina (Orap, 4.5). Pimozida tiene un margen terapéutico estrecho, y las concentraciones más altas aumentan el riesgo de prolongación del QTc y de arritmias ventriculares (ficha de Zoloft, 7.1). Sertralina prolonga el QTc por sí misma de forma dependiente de la concentración (ficha de sertralina, 4.4; Zoloft, 5.10), de modo que a la cinética se suma un efecto aditivo sobre la repolarización; no se han estudiado dosis de pimozida superiores a 2 mg con sertralina (Zoloft, 12.3).

Síntomas

Prolongación del QTc en el electrocardiograma (ECG), cambios de la onda T y aparición de onda U (ficha de pimozida), torsade de pointes, arritmias ventriculares, muerte súbita. El paciente nota palpitaciones, mareo, síncope. Con pimozida 2 mg el estudio no mostró cambios en el ECG, pero no hay datos para dosis mayores (Zoloft, 12.3). El riesgo es mayor con hipopotasemia e hipomagnesemia, bradicardia, cardiopatía, antecedentes familiares de QT largo (ficha de sertralina, 4.4) y en los metabolizadores lentos de CYP2D6, un 5–10% de la población, cuyas concentraciones de pimozida igualan las observadas con inhibidores potentes (Orap, 4.4).

Manejo

La combinación está contraindicada por ambas partes: la ficha técnica de sertralina (AEMPS, 4.3) prohíbe de forma expresa su uso con pimozida, y la ficha de pimozida (Orap, AEMPS, 4.3) la prohíbe con inhibidores de la recaptación de serotonina y nombra a sertralina. Las fichas de la FDA dicen lo mismo: Zoloft está contraindicado en pacientes que toman pimozida (sección 4) y pimozida está contraindicada en pacientes en tratamiento con sertralina (Contraindications). Si el paciente ya toma ambos, se interrumpe la combinación y se realiza un electrocardiograma (ECG). Otro fármaco del mismo grupo no sirve de sustituto automático: la ficha de pimozida contraindica también paroxetina, citalopram y escitalopram (Orap, 4.3), nombra a fluoxetina como inhibidor de CYP2D6 (Orap, 4.5), y la ficha de la FDA pide evitar fluvoxamina como inhibidor de CYP3A4 y describe bradicardia con fluoxetina. Pimozida exige un ECG antes de empezar y de forma periódica durante el tratamiento, y se suspende con QT o QTc superior a 500 ms (Orap, 4.4); la hipopotasemia y la hipomagnesemia son contraindicaciones para ella (Orap, 4.3), y el potasio se corrige antes de empezar y se mantiene normal (ficha de la FDA). Sertralina se utiliza con precaución en pacientes con factores de riesgo de prolongación del QTc (ficha de sertralina, 4.4; Zoloft, 5.10).

Mecanismo

Sotalol es un antiarrítmico de clase III: alarga la repolarización ventricular y el intervalo QT, y de ahí proceden tanto su efecto terapéutico como su principal riesgo. Según la ficha técnica (Sotapor, 4.4), la proarritmia grave aumenta con la dosis: 0,5% con 81–160 mg/día, 1,8% con 161–320 mg/día, 4,5% con 321–480 mg/día. Pimozida prolonga el QT por sí misma: su ficha describe prolongación del QT, arritmias ventriculares, torsade de pointes y muerte súbita incluso en pacientes sin factores de riesgo (Orap, 4.4). Los efectos se suman, y la ficha de la FDA de pimozida prevé un efecto aditivo sobre el QT con los antiarrítmicos. La interacción es puramente farmacodinámica; los documentos no describen un componente cinético.

Síntomas

Prolongación del QT y del QTc en el electrocardiograma (ECG), aplanamiento o inversión de la onda T, aparición de onda U (ficha de pimozida), y después torsade de pointes, taquicardia ventricular sostenida o fibrilación ventricular, muerte súbita. El paciente nota palpitaciones, mareo, síncope. El riesgo es mayor con QTc superior a 450 ms antes del tratamiento, frecuencia cardiaca inferior a 60 latidos por minuto, hipopotasemia e hipomagnesemia, en mujeres, con aclaramiento de creatinina reducido, insuficiencia cardiaca y antecedentes de arritmias ventriculares (fichas de sotalol).

Manejo

La combinación está contraindicada por ambas partes: la ficha técnica de sotalol (Sotapor, AEMPS, 4.3) lo prohíbe con medicamentos que prolongan el QT y nombra a pimozida, y la ficha de pimozida (Orap, AEMPS, 4.3 y 4.5) la prohíbe con esos medicamentos y nombra a sotalol. La ficha de la FDA de pimozida la contraindica con cualquier fármaco que prolongue el QT y nombra a sotalol en el apartado de interacciones; la ficha de la FDA de sotalol (Betapace, 5.1) pide evitar la combinación. Si el paciente toma ambos, se retira el fármaco inductor de torsade de pointes; si la combinación no puede evitarse, se mide el intervalo QT antes de empezar y se controla el electrocardiograma (ECG) (ficha de sotalol, 4.5). Sotalol se inicia en el hospital con monitorización ECG continua durante al menos 3 días, con ECG basal, potasio y magnesio normalizados y cálculo del aclaramiento de creatinina para fijar el intervalo de dosis; el QTc se comprueba 2–4 horas después de cada aumento de dosis (Betapace, 2.1); con potasio sérico inferior a 4 mEq/L sotalol está contraindicado (Betapace, 4). Empezar con 80 mg y subir de forma gradual reduce el riesgo de proarritmia; con QTc superior a 480 ms durante el tratamiento se reevalúa el beneficio-riesgo y se considera seriamente reducir la dosis o retirar el fármaco (Sotapor, 4.4). Pimozida exige un ECG antes de empezar y de forma periódica durante el tratamiento, y se suspende con QT o QTc superior a 500 ms (Orap, 4.4); la ficha de la FDA pide detener los aumentos de dosis con QTc superior a 0,52 s en adultos (0,47 s en niños) o más del 25% sobre el basal. El potasio se corrige antes de iniciar pimozida y se mantiene normal (ficha de la FDA de pimozida), y se evitan los diuréticos que eliminan potasio con pimozida (Orap, 4.5).

Mecanismo

El voriconazol es un inhibidor potente de CYP3A4 y a su vez prolonga el QT. Doble riesgo de torsades. FDA Orap Section 4.

Síntomas

QTc por encima de 500 ms al 2-3 día, síncope, torsades de pointes.

Manejo

Combinación contraindicada. En micosis invasiva en paciente con pimozida, suspender pimozida durante el curso de voriconazol y reanudar 7 días después.

Mecanismo

Ambos antipsicóticos prolongan el intervalo QT. Ziprasidona lo prolonga de forma leve a moderada y dependiente de la dosis (ficha de ziprasidona); en los ensayos controlados con placebo el QTc se prolongó unos 10 ms con la dosis diaria máxima recomendada de 160 mg (ficha de ziprasidona, FDA). Con pimozida se han descrito prolongación del QT, torsade de pointes, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular con dosis terapéuticas (ficha de pimozida). No hay estudios de la combinación, y ambas fichas dan por hecho que los efectos se suman (fichas de ziprasidona y pimozida). No se espera una contribución cinética: ziprasidona apenas inhibe las enzimas del citocromo P450, incluidas la CYP3A4 y la CYP2D6, que metabolizan pimozida (ficha de ziprasidona). Ambos fármacos bloquean los receptores dopaminérgicos D2, por lo que los efectos adversos motores y el riesgo de síndrome neuroléptico maligno también se suman.

Síntomas

La prolongación del QT no produce síntomas y solo se detecta en el electrocardiograma (ECG). La ficha de ziprasidona señala palpitaciones, vértigo, síncope o convulsiones como posibles signos de una arritmia maligna; la ficha de pimozida describe además muerte súbita y parada cardiaca. El doble bloqueo dopaminérgico se manifiesta con temblor, rigidez, acatisia y distonía aguda, y el síndrome neuroléptico maligno con fiebre alta, rigidez muscular, presión arterial y pulso inestables y alteración de la conciencia (fichas de ambos fármacos).

Manejo

La combinación está contraindicada. La ficha española de ziprasidona nombra pimozida en sus contraindicaciones (ficha de ziprasidona, AEMPS); la ficha estadounidense de ziprasidona incluye pimozida en la lista de fármacos con los que no se administra ziprasidona (ficha de ziprasidona, FDA); la ficha española de pimozida contraindica cualquier fármaco con efecto conocido de prolongar el QT y subraya que su lista de ejemplos no es exhaustiva (ficha de pimozida); la ficha estadounidense de pimozida nombra ziprasidona de forma expresa (ficha de pimozida, FDA). No se prescriben los dos juntos; si un paciente tratado con uno de ellos necesita otro antipsicótico, se elige uno que no prolongue el QT, porque la prohibición de ambas fichas abarca toda esa clase (fichas de ziprasidona y pimozida). Para cada fármaco por separado: antes de iniciar ziprasidona se corrigen el potasio y el magnesio, y en pacientes con cardiopatía estable se realiza un electrocardiograma (ECG) previo (ficha de ziprasidona); con pimozida se realiza un ECG antes de iniciar el tratamiento y se repite durante este (ficha de pimozida). Ante palpitaciones, vértigo, síncope o convulsiones se realiza un ECG para buscar una arritmia (ficha de ziprasidona), y se suspende el fármaco si el QTc supera los 500 ms (fichas de ziprasidona y pimozida).