Miconazol

Mecanismo

El hígado metaboliza pimozida sobre todo a través de las enzimas del citocromo P450 CYP3A4 y CYP2D6 y, en menor medida, de la CYP1A2 (ficha de pimozida). El miconazol inhibe la CYP3A4 y la CYP2C9, y la ficha del gel oral lo describe como un inhibidor clínicamente potente de los sustratos de la CYP3A4: el gel se mantiene en la boca y después se traga, y el miconazol pasa a la sangre. La ficha española de pimozida incluye el miconazol entre los antifúngicos azólicos que, según datos in vitro, podrían elevar de forma marcada los niveles de pimozida, y unos niveles altos de pimozida pueden prolongar el intervalo QT y causar torsade de pointes potencialmente mortal (fichas de pimozida y del gel oral de miconazol). La crema y los óvulos vaginales llevan mucho menos miconazol a la sangre: se absorbe menos del 1% de la dosis aplicada en la piel y, tras 1200 mg por vía vaginal, la concentración plasmática máxima es más de 100 veces menor que tras la administración oral o intravenosa (fichas de la crema y de los óvulos vaginales con miconazol). Las fichas no recogen estudios de los niveles de pimozida con miconazol.

Síntomas

La prolongación del QT no produce síntomas por sí misma y solo se detecta en el electrocardiograma (ECG). El peligro está en las arritmias ventriculares: torsade de pointes, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular, que pueden llevar a parada cardiaca y muerte súbita (ficha de pimozida); un episodio se manifiesta con palpitaciones, mareo o síncope. El exceso de pimozida también intensifica sus efectos habituales, sobre todo los extrapiramidales: temblor, rigidez muscular y acatisia, la incapacidad de quedarse quieto (ficha de pimozida). El riesgo de arritmia es mayor con potasio o magnesio bajos y con bradicardia (ficha de pimozida).

Manejo

La combinación está contraindicada: la ficha del gel oral de miconazol incluye pimozida entre los fármacos que prolongan el intervalo QT y que no se administran con miconazol oral (ficha técnica del gel oral de miconazol, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS), y la ficha española de pimozida contraindica los antifúngicos azólicos y otros inhibidores de la enzima CYP3A4 del citocromo P450 y cita el miconazol entre los azoles (ficha técnica de pimozida, AEMPS). La ficha estadounidense de pimozida contraindica de forma expresa itraconazol y ketoconazol e indica no administrar pimozida con antifúngicos azólicos en general (información de prescripción de pimozida, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). La prohibición se aplica también cuando el gel se usa para tratar una candidiasis orofaríngea o esofágica: el gel se mantiene en la boca y después se traga, y el miconazol pasa a la sangre (ficha técnica del gel oral de miconazol). Para un paciente tratado con pimozida, el antifúngico se elige fuera de los azoles: la ficha de pimozida cita además ketoconazol, itraconazol y fluconazol (ficha técnica de pimozida, AEMPS). Si el paciente ya toma pimozida y miconazol oral, se suspende uno de los dos. Las fichas de la crema y de los óvulos vaginales con miconazol no mencionan pimozida: indican que llega poco miconazol a la sangre, que las interacciones clínicamente relevantes son raras, y piden precaución al combinar el miconazol con warfarina y otros antagonistas de la vitamina K, hipoglucemiantes orales y fenitoína (fichas técnicas de la crema y de los óvulos vaginales con miconazol, AEMPS). La ficha española de pimozida no distingue los azoles por forma farmacéutica, y los documentos no dan una regla aparte para las formas tópicas en pacientes tratados con pimozida. En todo tratamiento con pimozida se hace un electrocardiograma (ECG) antes del inicio y se repite durante el tratamiento, se mantienen el potasio y el magnesio en valores normales y se suspende pimozida si el QT o el QT corregido (QTc) supera los 500 ms (fichas de pimozida, AEMPS y FDA).

Mecanismo

El miconazol inhibe las enzimas hepáticas del citocromo P450 CYP2C9 y CYP3A4 (fichas técnicas de miconazol), que son las que metabolizan la warfarina: el CYP2C9 metaboliza el enantiómero S, el más potente, y el CYP1A2 y el CYP3A4, el enantiómero R (información de prescripción de warfarina, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). Según la información de prescripción de warfarina de la FDA, los inhibidores de estas enzimas aumentan la exposición a warfarina y el índice internacional normalizado (INR); la ficha técnica española de warfarina incluye además el miconazol entre los fármacos que desplazan la warfarina de su unión a proteínas plasmáticas y aumentan su efecto. La intensidad depende de cuánto miconazol llega a la sangre: una dosis de 60 mg en gel oral da concentraciones plasmáticas máximas de 31–49 ng/ml, un óvulo vaginal de 1200 mg alrededor de 10–12 ng/ml, y de la crema se absorbe menos del 1% de la dosis (fichas técnicas de miconazol, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS). La semivida de eliminación del miconazol tras el gel oral es de 20 a 25 horas (ficha técnica de miconazol gel oral, AEMPS).

Síntomas

El riesgo son las hemorragias: sangre en la orina o en las heces, heces negras alquitranadas, sangrado menstrual abundante, petequias, hematomas excesivos, sangrado prolongado de cortes, sangrado de encías y epistaxis (información de prescripción de warfarina, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). Las complicaciones hemorrágicas también pueden presentarse como dolor de cabeza, pecho, abdomen o músculos, mareos, falta de aire, dificultad para respirar o tragar, hinchazón inexplicable, debilidad, hipotensión o shock (ficha técnica de warfarina, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS). Se han notificado hemorragias, algunas mortales, con el uso simultáneo de miconazol gel oral y warfarina (ficha técnica de miconazol gel oral, AEMPS), y sangrados y hematomas tras miconazol tópico, vaginal u oral (información de prescripción de miconazol en comprimidos bucales, FDA).

Manejo

La warfarina está contraindicada con miconazol por vía general y con miconazol gel oral (ficha técnica de warfarina, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS), y la ficha técnica de miconazol gel oral también contraindica el gel con warfarina (AEMPS). Las cremas y el aerosol cutáneo de miconazol y los óvulos vaginales no están contraindicados: se combinan con warfarina con precaución, se vigila cuidadosamente el efecto anticoagulante y se ajusta la dosis de warfarina (fichas técnicas de miconazol en crema y en óvulos vaginales, AEMPS). Se informa al paciente de los síntomas de hemorragia y de que, si aparecen, debe interrumpir de inmediato el miconazol y consultar a un médico (las mismas fichas técnicas). Se controla el índice internacional normalizado (INR) con más frecuencia al iniciar o suspender cualquier antifúngico (información de prescripción de warfarina, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). La ficha técnica española de warfarina exige un riguroso control de la coagulación al añadir o retirar cualquier medicamento (ficha técnica de warfarina, AEMPS). Si ya se han combinado miconazol gel oral y warfarina, se monitoriza estrechamente el tiempo de protrombina u otras pruebas de anticoagulación y se ajusta la dosis de warfarina (ficha técnica de miconazol gel oral, AEMPS). En caso de sobredosis con INR inferior a 6 sin hemorragia, se interrumpe temporalmente la warfarina y se reinicia con una dosis menor en función del INR; con INR superior a 6 sin hemorragia grave, se administran 0,5 mg de vitamina K1 en perfusión continua de 20 a 30 minutos, o 1 mg si el INR llega a 10 (ficha técnica de warfarina, AEMPS). Ante una hemorragia grave se administran de 10 a 20 mg de vitamina K1 en perfusión lenta de 1 hora, junto con plasma fresco congelado, sangre completa o un complejo de factor IX (ficha técnica de warfarina, AEMPS).