Metronidazol

Mecanismo

La ficha técnica del disulfiram lo atribuye a un posible efecto sinérgico de ambos fármacos que da lugar a una reacción psicótica aguda y a confusión. Se han notificado reacciones psicóticas en pacientes con dependencia del alcohol que tomaban metronidazol junto con disulfiram.

Síntomas

Confusión y reacciones psicóticas agudas en pacientes que toman disulfiram o lo han tomado recientemente.

Manejo

La asociación está contraindicada en la ficha técnica del disulfiram y en las fichas del disulfiram y del metronidazol de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA). No se inicia disulfiram en un paciente que toma metronidazol o lo ha tomado recientemente (ficha técnica del disulfiram). No se administra metronidazol si el paciente ha tomado disulfiram en las dos últimas semanas (ficha del metronidazol de la FDA). La ficha técnica española del metronidazol también indica que debe evitarse la combinación (ficha técnica del metronidazol).

Mecanismo

El metronidazol prolonga el QT. Combinado con amiodarona, se han descrito torsades de pointes, sobre todo con hipopotasemia.

Síntomas

Prolongación del QT en el ECG. Mareo, síncope, palpitaciones. Las formas graves: taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes). El riesgo aumenta con hipopotasemia e hipomagnesemia.

Manejo

Conviene evitar la asociación. Como antibióticos alternativos sin efecto QT: cefalosporina, amoxicilina-clavulánico o fosfomicina. En infección anaerobia con metronidazol obligatorio: ECG antes de iniciar y al segundo día.

Mecanismo

El metronidazol inhibe de forma estereoespecífica CYP2C9, vía de aclaramiento de la S-warfarina. El INR puede duplicarse a los 3 o 7 días del uso conjunto.

Síntomas

Sangrado de encías, epistaxis, equimosis sin traumatismo, sangre en orina o heces y menorragia. Las formas graves cursan con hemorragia digestiva o intracraneal. El riesgo aumenta en mayores de 65 años y con antecedente de úlcera péptica.

Manejo

En ciclos cortos de metronidazol, la dosis de warfarina se reduce de manera empírica entre un 20 y un 30%, y el INR se controla a los 3 o 4 días del inicio y a los 7 días tras finalizar el antibiótico. En el tratamiento prolongado, la dosis se ajusta según el INR.

Mecanismo

El metronidazol no bloquea CYP3A4, pero aumenta el riesgo de miopatía con estatinas (el mecanismo no está plenamente establecido; descrito en datos poscomercialización). El efecto es raro.

Síntomas

Dolor y debilidad en grandes grupos musculares (muslos, hombros, pantorrillas), orina oscura y elevación de la creatina cinasa en la analítica. Los síntomas suelen aparecer 2 a 6 semanas tras iniciar la asociación.

Manejo

En ciclos cortos de metronidazol (5 a 7 días), no requiere ajuste especial. En pacientes con factores de riesgo de miopatía, medir la creatina cinasa ante molestias musculares. En tratamiento prolongado, reducir la atorvastatina de forma temporal.

Mecanismo

Las fichas del metronidazol y de la duloxetina no se mencionan entre sí, ni las fichas técnicas españolas ni las de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA). No se describe ninguna vía cinética: la duloxetina se elimina por el CYP1A2 y el CYP2D6 (ficha técnica de la duloxetina) y no inhibe el CYP2C9 ni el CYP3A (ficha de la FDA de la duloxetina), mientras que la ficha técnica del metronidazol recoge interacciones con warfarina, litio, ciclosporina, fenitoína, 5-fluorouracilo y busulfán, pero ninguna con antidepresivos. La eliminación del propio metronidazol se enlentece con inhibidores de las enzimas microsomales hepáticas como la cimetidina (ficha de la FDA del metronidazol), y la duloxetina no es uno de ellos. Los documentos no atribuyen al metronidazol actividad serotoninérgica, y la advertencia de la ficha del metronidazol sobre la prolongación del QT con fármacos que prolongan el QT no se aplica a la duloxetina. En la ficha técnica de la duloxetina aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), el intervalo QT corregido de los pacientes tratados con duloxetina no difirió del de placebo, y en la ficha de la FDA de la duloxetina no se detectó prolongación del QT ni siquiera con dosis superiores a la máxima. El único punto en común es el hígado: la duloxetina ha causado elevaciones graves de las enzimas hepáticas, hepatitis e ictericia, y su ficha pide precaución con otros medicamentos que se asocien con daño hepático (ficha técnica de la duloxetina, EMA). La ficha técnica del metronidazol recoge entre sus reacciones adversas aumento de enzimas hepáticas, hepatitis colestásica o mixta, daño hepatocelular y casos de fallo hepático, y describe una hepatotoxicidad rápida, a veces mortal, en el síndrome de Cockayne.

Síntomas

Los documentos no describen síntomas propios de la interacción. Se vigilan los signos de daño hepático que cada ficha recoge para su propio fármaco: dolor abdominal, hepatomegalia, elevación de transaminasas, ictericia (ficha de la duloxetina de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA, y ficha técnica de la duloxetina de la Agencia Europea de Medicamentos, EMA), aumento de enzimas hepáticas y hepatitis con ictericia (ficha técnica del metronidazol, sección 4.8). En el síndrome de Cockayne, el fallo hepático con metronidazol ha aparecido ya a los 2 días del inicio del tratamiento (ficha de la FDA del metronidazol).

Manejo

Según los documentos, ninguno de los dos fármacos necesita ajuste de dosis por el otro: las fichas del metronidazol y de la duloxetina no mencionan la pareja ni describen interacción cinética. La única precaución se refiere al hígado: la duloxetina se emplea con precaución en pacientes tratados con otros medicamentos que se asocien con daño hepático (ficha técnica de la duloxetina aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos, EMA), y la propia ficha técnica del metronidazol lo sitúa entre esos medicamentos (sección 4.8). Por eso, durante el tratamiento conjunto se vigilan los signos de daño hepático y, si aparece ictericia u otros signos de disfunción hepática clínicamente significativa, se suspende la duloxetina y no se reanuda salvo que se establezca otra causa (ficha de la duloxetina de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). En el síndrome de Cockayne el metronidazol está contraindicado (ficha de la FDA del metronidazol); la ficha técnica española del metronidazol solo lo admite cuando el beneficio supera al riesgo y no hay alternativa, con pruebas de función hepática antes, durante y después del tratamiento y retirada si los valores se elevan de forma marcada. La duloxetina está contraindicada en la enfermedad hepática que produzca insuficiencia hepática (ficha técnica de la duloxetina, EMA), y esa restricción se aplica con independencia del metronidazol. No se necesita electrocardiograma por la asociación: según sus propias fichas, la duloxetina no prolonga el intervalo QT.

Mecanismo

No hay interacción que obligue a actuar. La amoxicilina y el metronidazol se eliminan por vías distintas, no comparten transportadores relevantes y el apartado de interacciones de sus fichas técnicas no los enfrenta entre sí. La combinación se prescribe a propósito y en más de un escenario: erradicación de Helicobacter pylori, infecciones odontogénicas y abscesos, infecciones intraabdominales y pélvicas mixtas, donde la amoxicilina cubre aerobios y el metronidazol, anaerobios.

Síntomas

Lo que aparece con esta pareja son los efectos propios de cada fármaco, sobre todo digestivos: náuseas, sabor metálico y diarrea. Una diarrea acuosa que empieza durante el ciclo o semanas después obliga a descartar infección por Clostridioides difficile, riesgo que corresponde a los antibióticos en general.

Manejo

La pauta se sigue tal como se prescribió, con la duración indicada. Lo que sí importa es el alcohol: la ficha técnica de metronidazol pide evitar las bebidas alcohólicas durante el tratamiento por el efecto tipo disulfiram, con mareo y vómitos, y esa advertencia se mantiene unos días después de terminar. El resto de la pauta depende de la indicación: en la erradicación de H. pylori el tercer componente es un inhibidor de la bomba de protones o el bismuto.

Mecanismo

El carbonato de calcio como antiácido podría reducir teóricamente la absorción del metronidazol, pero no se ha descrito un efecto clínicamente relevante sobre la eficacia antibacteriana.

Síntomas

La asociación no suele dar síntomas específicos. Persisten los efectos adversos individuales de cada fármaco.

Manejo

En ciclos cortos de metronidazol (5 a 10 días), no se necesita ajuste específico. En la erradicación de Helicobacter pylori (con bismuto o un IBP), la asociación es estándar.

Mecanismo

El metronidazol no induce CYP3A4 ni afecta al metabolismo hepático del etinilestradiol. La teoría histórica de menor eficacia de los AOC está refutada por los metaanálisis.

Síntomas

La asociación no suele dar síntomas específicos. Persisten los efectos adversos individuales de cada fármaco.

Manejo

No se necesitan medidas anticonceptivas adicionales con ciclos cortos de metronidazol. Excluir el alcohol durante todo el ciclo y 48 horas después por la reacción tipo disulfiram.

Mecanismo

No hay interacción farmacocinética directa. La administración conjunta a dosis estándar es segura.

Síntomas

La asociación no suele dar síntomas específicos. Persisten los efectos adversos individuales de cada fármaco.

Manejo

No se ajustan las dosis. El paracetamol sigue siendo el analgésico y antipirético de elección con metronidazol.