Ritonavir × Voriconazol

El ritonavir es un inhibidor potente del CYP3A4, pero a la vez induce el CYP2C19 y el CYP2C9, las enzimas que metabolizan principalmente el voriconazol. La inducción predomina y la exposición al voriconazol cae. Con ritonavir 400 mg dos veces al día, el área bajo la curva (AUC) del voriconazol se reduce un 82% y la concentración máxima (Cmax) un 66%; con 100 mg dos veces al día, un 39% y un 24% (ficha técnica de voriconazol, EMA). El voriconazol inhibe el CYP3A4, pero apenas modifica el ritonavir: con la dosis alta su exposición no cambia y con la dosis baja se reduce un 13% (AUC).

El riesgo principal es la pérdida del efecto antifúngico: la aspergilosis invasiva, la candidiasis u otra infección fúngica tratada con voriconazol no responde o progresa. Las fichas técnicas de voriconazol y ritonavir (EMA y FDA) advierten de una posible pérdida del efecto. Por el lado del ritonavir hay poco que vigilar: su concentración cambia poco y las fichas no describen toxicidad añadida del ritonavir.

El ritonavir a 400 mg dos veces al día o más, es decir, como antirretroviral por sí mismo, no se combina con voriconazol: las fichas de ambos medicamentos lo recogen como contraindicación (ficha técnica de voriconazol, EMA, sección 4.3; ficha técnica de ritonavir, EMA, sección 4.3; fichas de voriconazol y ritonavir de la FDA, secciones 4 y 7). El ritonavir a 100 mg dos veces al día, como potenciador de otro inhibidor de la proteasa, también se evita con voriconazol, salvo que la valoración del beneficio y el riesgo para el paciente justifique el voriconazol (ficha técnica de voriconazol, EMA, secciones 4.4 y 4.5; ficha técnica de ritonavir, EMA, sección 4.5). Las fichas no dan un ajuste de dosis de voriconazol para este caso, por lo que, si se mantienen ambos fármacos, se prevé una caída de la exposición al voriconazol de alrededor del 39% (ficha técnica de voriconazol, EMA) y se vigila la respuesta de la infección fúngica. Cuando el ritonavir se usa como potenciador, se consultan las contraindicaciones del inhibidor de la proteasa potenciado en su propia ficha técnica (ficha técnica de ritonavir, EMA, sección 4.3).