Ketoconazol × Ranolazina

La ranolazina es sustrato de la enzima CYP3A4 (citocromo P450 3A4), que la metaboliza en el intestino y el hígado, y de la proteína transportadora glicoproteína P (P-gp). El ketoconazol inhibe con fuerza tanto el CYP3A4 como la P-gp. A dosis de 200 mg dos veces al día multiplicó el área bajo la curva (AUC) de ranolazina por 3,0 a 3,9. En la Unión Europea los comprimidos de ketoconazol se usan en el síndrome de Cushing a dosis de 400 a 1200 mg al día, y la ficha técnica de ketoconazol advierte que con dosis superiores a 200 mg la interacción puede ser más intensa. Ambos fármacos prolongan el intervalo QT en el electrocardiograma, y los documentos de ketoconazol justifican la contraindicación por la posibilidad de problemas cardiovasculares graves, hasta arritmias ventriculares potencialmente mortales.

El exceso de ranolazina produce mareo, náuseas y vómitos y, con concentraciones altas, diplopía, letargia, confusión y síncope. En la sobredosis oral de ranolazina se han descrito hipotensión, bradicardia, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, temblor intenso, marcha inestable y alucinaciones. La combinación de ketoconazol con fármacos que prolongan el intervalo QT puede causar arritmias ventriculares, incluida la torsade de pointes, potencialmente mortal.

La combinación está contraindicada (ficha técnica de ketoconazol, Agencia Europea de Medicamentos, EMA; ficha técnica de ranolazina, EMA; información de prescripción de ambos fármacos, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). La ranolazina tampoco se administra durante la semana siguiente a la suspensión del ketoconazol (información de prescripción de ketoconazol, FDA). Antes de iniciar el ketoconazol se revisan todos los medicamentos que toma el paciente (ficha técnica de ketoconazol, EMA). El ketoconazol está contraindicado si hay prolongación documentada del intervalo QT corregido (QTc), congénita o adquirida, y se hace un electrocardiograma antes de empezar, durante la primera semana y después según la clínica (ficha técnica de ketoconazol, EMA). Si el paciente toma también otros fármacos que prolongan el intervalo QT, se mantiene el seguimiento con electrocardiograma (ficha técnica de ketoconazol, EMA). La contraindicación se refiere al ketoconazol oral. Tras aplicar ketoconazol gel en el cuero cabelludo o la piel de adultos no se detectaron concentraciones plasmáticas cuantificables (ficha técnica de ketoconazol gel, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS). Si aparecen mareo, vómitos, diplopía o síncope tras tomar ambos fármacos, se vigila de cerca al paciente, se aplica tratamiento sintomático y de soporte (ficha técnica de ranolazina, EMA) y, si hace falta, se monitoriza el electrocardiograma de forma continua (información de prescripción de ranolazina, FDA).