Itraconazol × Ivabradina

La ivabradina se metaboliza en el hígado y en el intestino únicamente por la enzima CYP3A4 (citocromo P450 3A4), y el itraconazol es un inhibidor potente de esta enzima (fichas técnicas de ivabradina y de itraconazol). Si se toman juntos, aumentan las concentraciones plasmáticas de ivabradina, y las concentraciones elevadas pueden asociarse con bradicardia excesiva (ficha técnica de ivabradina, Agencia Europea de Medicamentos, EMA). Las fichas no dan cifras para el itraconazol, pero el ketoconazol, otro antifúngico azólico, a 200 mg una vez al día aumentó de 7 a 8 veces la exposición plasmática media de ivabradina (ficha de ivabradina, EMA). El itraconazol sigue actuando después de la última dosis: sus concentraciones plasmáticas bajan a niveles casi indetectables en 7 a 14 días, y aún más despacio en la cirrosis hepática o con otros inhibidores del CYP3A4 (ficha de itraconazol). El segundo riesgo es propiamente cardíaco: el itraconazol tiene un efecto inotrópico negativo y se ha asociado con casos de insuficiencia cardíaca congestiva, y la ivabradina se usa también en la insuficiencia cardíaca crónica (fichas de itraconazol y de ivabradina).

Bradicardia excesiva: frecuencia cardíaca en reposo por debajo de 50 latidos por minuto, mareos, fatiga, hipotensión (ficha técnica de ivabradina, Agencia Europea de Medicamentos, EMA). Pueden producirse parada sinusal y bloqueo cardíaco, y la bradicardia marcada aumenta el riesgo de prolongación del intervalo QT y de arritmia ventricular grave, incluida la torsade de pointes (información de prescripción de Corlanor, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). Signos de insuficiencia cardíaca congestiva durante el tratamiento con itraconazol: falta de aire, hinchazón de pies, tobillos o piernas, aumento brusco de peso, cansancio creciente, tos con moco blanco o rosado, latido cardíaco rápido y despertares nocturnos más frecuentes de lo habitual (información de prescripción de Sporanox, FDA).

La combinación está contraindicada por ambas partes: la ficha técnica de ivabradina incluye el itraconazol entre los inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (citocromo P450 3A4) que no se deben combinar con ivabradina (Agencia Europea de Medicamentos, EMA, secciones 4.3 y 4.5), y la ficha técnica de itraconazol incluye la ivabradina entre los fármacos contraindicados (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS, 4.3 y 4.5). La información de prescripción de EE. UU. de ambos fármacos también contraindica la combinación (Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., FDA). Por eso, durante el tratamiento con itraconazol se interrumpe la ivabradina o se elige otro antifúngico (se deduce de la contraindicación en ambas fichas). Entre los antifúngicos, los inhibidores potentes del CYP3A4 están contraindicados con ivabradina (información de prescripción de ivabradina, FDA, 4). Con los inhibidores moderados la ivabradina solo se inicia a 2,5 mg dos veces al día, con frecuencia en reposo superior a 70 latidos por minuto y monitorización de la frecuencia cardíaca (ficha de ivabradina, EMA, 4.5), o bien se evitan esos inhibidores (información de prescripción de ivabradina, FDA, 7.1). La contraindicación abarca todo el tratamiento con itraconazol y las dos semanas siguientes a la última dosis (ficha de itraconazol, AEMPS, 4.5, e información de prescripción de la FDA). La ivabradina se reanuda como pronto pasado ese plazo y solo si la frecuencia en reposo, medida varias veces con electrocardiograma (ECG) o monitorización ambulatoria de 24 horas, no es inferior a 70 latidos por minuto (ficha de ivabradina, EMA, 4.3 y 4.4). La ivabradina se usa también en la insuficiencia cardíaca crónica (ficha de ivabradina, EMA, 4.1), mientras que el itraconazol está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca o antecedentes de ella, salvo en infecciones que ponen en peligro la vida u otras infecciones graves, y se suspende si aparecen signos de insuficiencia cardíaca durante el tratamiento (ficha de itraconazol, AEMPS, 4.3 y 4.4). Si ya se han tomado juntos, se suspende uno de los dos y se vigilan la frecuencia cardíaca y el ECG: con frecuencia en reposo por debajo de 50 latidos por minuto o síntomas de bradicardia se reduce la dosis de ivabradina, y si la bradicardia persiste se suspende la ivabradina (ficha de ivabradina, EMA, 4.2 y 4.4). La bradicardia intensa se trata en un entorno especializado: si hay escasa tolerancia hemodinámica, se administran beta-estimulantes por vía intravenosa, como la isoprenalina, y, si no basta, se recurre a la estimulación cardíaca temporal (ficha de ivabradina, EMA, 4.9).